1、中日友好医院 曹彬CDC Antibiotic Resistance Threats in the United States, 2013.CRECRE感染造成的死亡率高1.CDC Antibiotic Resistance Threats in the United States, 2013.2.Munoz-Price LS, et al. Lancet Infect Dis. 2013 Sep;13(9):785-796.超过50%50%的CRECRE的血流感染可导致死亡。1 1l部分肠杆菌几乎对所有抗生素耐药（包括碳氢酶烯类）l美国每年约有90009000多例CRE感染患者l美国至少有4
2、444个州的医疗场所均可见CRE感染l2012年前半年，美国约有4%4%的短期住院医院患者有至少1 1例严重CRE感染常见治疗CRECRE感染的药物磷霉素多粘菌素替加环素氨基糖苷类 内酰胺酶抑制剂碳青霉烯类1.Lee CR, et al. Front Microbiol. 2016 Jun 13;7:895.2.Chinese XDR Consensus Working Group. Clin Microbiol Infect. 2016 Mar;22 Suppl 1:S15-25.常见治疗CRECRE感染的药物特点药物特点替加环素体外证实对产KPC菌株为数不多有效药物1,2不同感染部位需根据
3、PK/PD选择不同剂量1,2推荐联合治疗1,2碳青霉烯MIC8mg/L（MIC8mg/L时治疗失败率显著增加）3延长静脉滴注时间可获得较高的平均血药浓度4大剂量（如美罗培南2g q8h）给药5多粘菌素作为MDR的最后选择2,6老药新用，不良反应（肾毒性和神经毒性）7易出现异质性耐药2,6需根据PK/PD制定给药方式2,6磷霉素体外有较好的敏感性，但需考虑不同地区2对多粘菌素或替加环素耐药菌株亦可能有效2对尿路感染有优势2不推荐单药使用，作为最后选择方案联合使用21. Future Microbiol. 2015;10(2):283-294.2. Future Microbiol. 2011;6
4、(6):653-666.3. Cantn R, et al. Enferm Infecc Microbiol Clin.2014 Dec;32 Suppl 4:33-40.4. Jaruratanasirikul S et al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:560563.5. Jose F. Camargo, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2015;59(10):5903-5908.6. Journal of Antimcirobial Chemotherapy.
5、65(6):1119-1125.7.王立新,等.国际流行病学传染病学杂志.2011;38(5):349-351.国内外指南对于CRECRE治疗的推荐1 1，2 21.The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy, 43th Edition, 2013.2.Chinese XDR Consensus Working Group. Clin Microbiol Infect. 2016 Mar;22 Suppl 1:S15-25.BJ Carba 11-15 CAGR 12.5% VS G- mkt 11-15 CAGR 3.1%BJ performance
6、20112012201320142015Carba Y/Y GR-0.39.38.219.413.4Carba EV122.7116.3100.8112.1107.8碳青霉烯类的市场份额和增长率碳青霉烯的金额（MUSD）北京革兰阴性菌治疗市场中碳青霉烯类的使用趋势Data source: IMS exchange:6.2532.欧洲CRECRE对碳青霉烯类的MICMIC值比国内低Cantn R, et al. Enferm Infecc Microbiol Clin.2014 Dec;32 Suppl 4:33-40.我国CRECRE对碳青霉烯类的MICMIC值以 16mg/L16mg/L为主
7、Xu A, et al. Clin Microbiol Infect. 2016 Mar;22 Suppl 1:S1-8.碳青霉烯类MICMIC值越高，死亡率越高Logistic回归分析：亚胺培南MICMIC值每升高一个稀释度，死亡概率增加为2 2倍(OR(OR为2.02.0，95%CI95%CI为1.33.21.33.2；P=0.003P=0.003) )。Esterly JS, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2012 Sep;56(9):4885-4890.死亡率(%)(%)研究纳入50例KPC感染患者，接受碳青霉烯类治疗。结果发现碳青霉烯类MIC
8、MIC8mg/L8mg/L时的治疗失败率与MIC8mg/LMIC8mg/L时的治疗失败率存在显著差异(P=0.02)(P=0.02)。当碳青霉烯类MICMIC增加1 1倍时， 死亡风险可能增加1 1倍当碳青霉烯类对常见阴性菌的MICMIC 8mg/L8mg/L时，死亡率显著升高当碳青霉烯类MIC8mg/LMIC8mg/L时，无论延长输注时间还是增加给药剂量，50%TMIC50%TMIC目标达成率均明显下降一项研究，分析了美罗培南3种不同给药方案的50%TMIC目标达成率。TI：传统的输液30分钟时间。PI：输液时间延长为3小时。G. L. Daikos, et al. Clin Microbi
9、ol Infect. 2011;17:1135-1141. 在碳青霉烯类高MICMIC值情况下，仍选用碳青霉烯类治疗，是否是舀汤止沸？我们还面临着怎样的问题？监测显示，中国耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌耐药菌株逐年显著增多F. -P. Hu, et al. Clin Microbiol Infect. 2016;22:S9-S14.0.40.70.40.93.18.89.38.910.010.50.60.30.51.13.18.99.410.813.513.40.02.04.06.08.010.012.014.02005200620072008200920102011201220132014亚胺培南
10、美罗培南对碳青霉烯类抗生素耐药的肺炎克雷伯菌耐药率(%)中国不同地区肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类的耐药情况2015年全国细菌耐药监测(CARSS)报告.20.018.715.313.513.312.712.39.88.88.78.67.6 7.67.06.96.35.24.54.24.03.93.42.92.52.22.11.91.51.31.10.50.05.010.015.020.025.0上海北京河南江西安徽江苏浙江湖北陕西河北云南辽宁全国福建湖南黑龙江山东贵州新疆广东海南四川重庆广西吉林山西天津内蒙古青海甘肃宁夏百分率(%)ICUICU患者分离的肺炎克雷伯菌耐碳青霉烯类耐药率比非ICUIC
11、U患者更高杜静,等.中国感染控制杂志.2015;14(7):468-475.02468101214亚胺培南厄他培南ICU患者非ICU患者耐药率(%)P0.001P0.001N=92N=597一项研究比较了ICU患者与非ICU患者分离出来的肺炎克雷伯菌耐碳青霉烯类的耐药率。ICUICU患者KPCKPC肠道定植率高既往入住ICUICU是KPCKPC肠道定植的高危因素Papadimitriou-Olivqeris M, et al. J Antimicrob Chemother. 2012 Dec;67(12):2976-2981.ICU患者KPC定植比例为12.8% （52/405）既往有ICU入
12、住史患者中KPC定植率为84%（32/38）一项希腊前瞻性研究纳入405例患者，入住ICU后12-48小时内采集肛拭子标本，其中238人既往无住院史均阴性，38人既往有其它ICU入住史有32人阳性。KPCKPC在ICUICU的环境中存在一项研究指出，在2014年4月-5月间从ICU环境中分离出了KPC菌株，分别来源于清洁后的呼吸机出口、呼吸机面板，且与从ICU患者分离出的KPC菌株为同一克隆株。1一项KPC在ICU暴发流行的文献指出，ICU存在交叉感染现象，医务人员常忽略了手卫生，呼吸机按钮、监护仪按钮等微生物污染严重，在进行诊疗操作时，将耐药菌传给易感宿主。21.潘慧琼,等.中国感染控制杂志
13、.2015;14(12):827-829.2.张晓芸,等.中华医院感染学杂志.2012;22(1):79-80.ICU带菌生存？KPCKPC难以清除59%41%19%15%0%10%20%30%40%50%60%70%qacEqacAacrAqacEKPCKPC菌株产生耐消毒剂基因百分比一项研究分析了KPC菌株产生耐消毒剂基因的情况，研究纳入的消毒剂有75%乙醇、戊二醛、醋酸氯己定、碘酊、碘伏、苯扎溴铵和84消毒液。研究表明，KPCKPC对消毒剂的抗性强。Guo W, et al. Pathog Glob Health. 2015 Jun;109(4):184-192.KPCKPC的暴发流行：
14、一项ICUICU的临床研究1010月2222日ICUICU的痰培养中检出首例PDRKPPDRKP1010月2626日、1111月3 3日ICUICU又陆续出现3 3例PDRKPPDRKP肺部感染患者l 4 4例患者均住在ICUICU大房间，属于同一区域l 此期间ICUICU共有2626例患者，4 4例发生PDRKPPDRKP肺部感染，罹患率达15.38%15.38%l PDRKPPDRKP肺部感染罹患率，高于日常感染基线水平医院感染管理办法规定：短时间内发生3 3例同种同源感染病例，称为感染暴发张晓芸,等.中华医院感染学杂志.2012;22(1):79-80.CRECRE在EICUEICU的分
15、子流行特征：同一克隆菌株播散研究结果表明：EICU分离的CRE菌株高产碳青霉烯酶和ESBL，其中以KPC-2、TEM和SHV为主，各自携带率分别为86%、86%和96%分离自EICU的52株CRE菌，经电泳图谱比对发现47株肺炎克雷伯菌为相同克隆菌株一项临床研究收集2011年12月2014年10月入住EICU患者送检标本且经VITEK2鉴定为CRE，进行改良Hodge试验、金属酶和ESBL表型确证试验，PCR检测CRE菌株携带的耐药基因，通过ERIC-PCR技术进行同源性分析，明确EICU是否存在克隆株的流行。刘淑敏,等.中国感染与化疗杂志.2015;15(4):372-376.如何防止CRE
16、CRE暴发流行？ 主动筛查 减少碳青霉烯类的使用釜底抽薪 粪菌移植与肠道微生态调节剂的应用主动筛查临床微生物实验室应当遵照CLSI CLSI 的推荐意见建立检测细菌产碳青霉烯酶的方法( (如MHT)MHT)，并常规监测和及时发布有关本院CRECRE细菌的信息。急性病医疗机构耐碳青霉烯类抗生素或产碳青霉烯酶肠肝科细菌感染的诊治指南,2009.如何防止KPCKPC暴发流行？ 主动筛查 合理使用抗生素釜底抽薪 粪菌移植与肠道微生态调节剂的应用CRECRE与碳青霉烯类使用量有显著正相关性Milena McLaughlin, et al. Antimicrob Agents Chemother. 201
17、3;57(10):5131-5133.DOT/1000DOT/1000人- -日CIRECIRE检出菌株/1000/1000人- -日时间目前，碳青霉烯类抗生素的使用量显著增加(P0.0001)；CRE与碳青霉烯使用量有显著关系(r*=0.62，P=0.0004)r:表示Pearson相关系数，通常情况判断变量的相关强度：r=0.8-1.0r=0.8-1.0；极强相关；r=0.6-0.8 r=0.6-0.8 强相关；r=0.4-0.6 r=0.4-0.6 中等程度相关；r=0.2-0.4 r=0.2-0.4 弱相关；r=0.0-0.2 r=0.0-0.2 极弱相关或无相关BJ Carba 11
18、-15 CAGR 12.5% VS G- mkt 11-15 CAGR 3.1%BJ performance20112012201320142015Carba Y/Y GR-0.39.38.219.413.4Carba EV122.7116.3100.8112.1107.8碳青霉烯类的市场份额和增长率碳青霉烯的金额（MUSD）北京革兰阴性菌治疗市场中碳青霉烯类的使用趋势Data source: IMS exchange:6.2532.在如此严峻的形势下，釜底抽薪- -我们应该如何做？历时5年，5家大型医院661例患者入组对不同类型CR-KPCR-KP感染联合治疗疗效的评估对不同类型CR-KPC
19、R-KP感染联合治疗疗效的评估我国CRECRE对碳青霉烯类的MICMIC值以 16mg/L16mg/L为主Xu A, et al. Clin Microbiol Infect. 2016 Mar;22 Suppl 1:S1-8.替加+庆大5替加+庆大+磷霉素8替加+多粘菌素E1替加+多粘菌素E+庆大5替加+多粘菌素E+磷霉素5多粘菌素+庆大1替加1临床有效率92% 24/2630天病死率14%Clinical Infectious Diseases 2013;56(5):69770022例患者出现的26例感染 18例为多发伤 所有患者在住院时均为MV 16例为VAP，7例为BSI，2例为UTI
20、，1例为腹膜炎25/26例KPC-Kp感染患者接受替加环素100 mg, q12h治疗ICUICU中的KPC-KpKPC-Kp感染的碳青霉烯保护疗法不同部位KPC-KPKPC-KP感染时推荐治疗方案Bassetti et al. Curr Opin Infect Dis. 2016 Dec;29(6):583-594KPC-Kp 美罗培南MIC1mg/lMIC1mg/lMIC = 0.5 or 1 mg/l时，替加环素200 mg loading, 100 mg q12 h;MIC 0.25 mg 时, 替加环素100mg loading , 50mg q12h.磷霉素MICMIC32mg/l
21、MIC = 1632 mg/l时，磷霉素 20-24g/天， 3-4剂 MIC32mg/l氨基糖苷类MIC值妥布霉素/庆大霉素2mg/l，阿米卡星4mg/l妥布霉素/庆大霉素2mg/l，阿米卡星4mg/l妥布霉妥布霉素素/庆大霉素庆大霉素MIC 0.5mg/l ，5mg/kg qdMIC=1或或2 mg/l，7mg/kg qd阿米卡星阿米卡星MIC 4mg/l ，15mg/kg qdMIC=8或或16 mg/l，25mg/kg qd利福平MIC值MIC1mg/lMIC1mg/l利福平10mg/kg q12h联用有协同作用的药物MIC4mg/lMIC4mg/l+Expert Rev. Anti
22、Infect. Ther. 11(12), (2013)+如何防止KPCKPC暴发流行？ 主动筛查 减少碳青霉烯类的使用釜底抽薪 粪菌移植与肠道微生态调节剂的应用肠道微生态调节剂与粪菌移植的应用 “粪菌移植“指将健康人粪便中的功能菌群移植至患者胃肠道内，重建具有正常功能的肠道菌群，以此治疗肠道和肠道外疾病。（属于肠道微生态调节剂）1功能：2 2 抵抗和清除病原菌 免疫调节作用 控制肠道上皮细胞的增殖和分化 营养和代谢功能1.中国消化道微生态调节剂临床应用共识,2016.2.梁钰,等.中华消化杂志.2014;34(7):498-499. “肠道微生态调节剂“指在微生态学理论指导下所生产的一类能够
23、调节肠道微生态失衡，保持微生态平衡，提高宿主健康水平或增进健康状态的生理性活菌（微生物）制品。1肠道微生态调节剂（含粪菌移植）的作用原理Eric G. Pamer, et al. Science. 2016 April 29;352(6285):535-538.共生菌群间接直接免疫诱导防御素Reg代谢产物胆盐短链脂肪酸营养竞争唾液酸、岩藻糖直接毒性细菌素型分泌病原菌/ /外源性细菌肠道微生态调节剂（含粪菌移植）的作用原理抗生素使用前的肠道微生态抗生素使肠道细菌被大量杀灭耐药细菌大量增殖通过微生态调节消除耐药细菌Eric G. Pamer, et al. Science. 2016 April
24、29;352(6285):535-538.粪菌移植可清除KPCKPC定植一项病例研究患者基本情况：女性，14岁，最近诊断为噬血细胞性淋巴组织细胞增生症，使用糖皮质激素和etopiside治疗。疾病及用药史：因绿脓杆菌感染长期服用广谱抗生素，随后，出现发烧，血培养KPC阳性。KPC阳性持续5周，期间一侧肩膀和双髋部出现脓毒性关节炎。最后联用多利培南，多粘菌素，利福平和 plazomicin清除了血流感染。急性感染10个月后，发展为右股骨KPC骨髓炎，继续用上述抗生素联用治疗。粪便培养仍显示KPC阳性且占优势。Abigail Freedman, et al. Open Forum Infectio
25、us Diseases. 2014;1(S1):S1-65. 治疗方法：1. 确定供体（粪便来源）：患者的弟弟（身体非常健康）2. 制作粪便标本：30 g新鲜供体粪便+70 ml生理盐水，过滤 3. 对患者进行48小时清肠4. 25 ml滤液通过一个鼻肠管移植到患者体内，30 ml生理盐水进行冲洗，患者服用奥美拉唑5. 患者服用一种益生菌（VSL#3）6个月Abigail Freedman, et al. Open Forum Infectious Diseases. 2014;1(S1):S1-65.粪菌移植可清除KPCKPC定植一项病例研究治疗结果：粪菌移植8 8个月后3 3个大便细菌培养均未见KPCKPC。患者在粪菌移植后的1.51.5年内临床感染未复发。总结CRECRE治疗的几点思考我国CRECRE呈逐年上升趋势，且存在对碳青霉烯MICMIC值高的特点为避免CRECRE传播爆发，应谨慎使用碳青霉烯需根据不同MIC值、感染部位选择个体化的抗感染药物选择有效的联合治疗方案
