1、帕金森病治疗 北京医院神经内科 陈海波,治疗原则,1综合治疗 PD的治疗应采取综合治疗，包括药物治疗、手术治疗、康复治疗、心理治疗等，其中药物治疗是首选且是主要的治疗手段。目前应用的治疗手段，无论药物或手术，只能改善症状，不能阻止病情的发展，更无法治愈。因此，治疗不能仅顾及眼前，而不考虑将来。,2用药原则,应坚持“剂量滴定”、“细水长流、不求全效”的用药原则；用药剂量应以“最小剂量达到满意效果”；治疗应遵循一般原则，也应强调个体化特点，不同患者的用药选择不仅要考虑病情特点，而且要考虑患者的年龄、就业状况、经济承受能力等因素。药物治疗的目标是延缓疾病进展、控制症状，并尽可能延长症状控制的年限，同
2、时尽量减少药物的副作用和并发症。,黑质多巴胺能 神经元丢失,纹状体多巴胺降低,出现临床症状,抗PD药物的分类,多巴制剂：左旋多巴和复方左旋多巴 抗胆碱能制剂：盐酸苯海索 金刚烷胺 多巴胺受体激动剂：泰舒达、普拉克索 单胺氧化酶B型抑制剂（MAO-BI）：司来吉兰 儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂（COMT-I）:托卡朋，恩他卡朋 新型抗PD药物： 腺苷A2A受体拮抗剂：istradefylline 苯并恶唑类化合物抗癫痫药：唑尼沙胺,PD的药物治疗作用环节,6,Shimon Lecht, et al. Therapeutics and Clinical Risk Management 2007:
3、3(3) 467474,MAOB-I-司来吉兰Selegiline,selegiline 机制：MPTP MAO-B MPP+ Selegiline抑制MAO-B， 从而阻断氧化应激反应，自由基生成减少，缓解神经元变性速率。,司来吉兰：早期应用显著延缓疾病进展， 推迟左旋多巴使用时间,DATATOP研究中，早期应用金思平治疗可延缓疾病进展（约9个月），推迟左旋多巴使用时间,Parkinson et al. N Engl J Med 1993,328:176-183,参加单位：北京医院神经内科；协和医院神经内科；解放军总医院神经内科；北京医科大学第一附属医院神经内科；北京医科大学第三附属医院神经
4、内科；中日友好医院神经内科；北京医科大学人民医院神经内科；宣武医院神经内科；友谊医院神经内科；北京天坛医院,两组治疗前后UPDRS-总分比较,Selegiline用法,5mg,qdbid. 增加剂量并不增加正作用，只增加副作用。,雷沙吉兰-第二代MAOB-I 用法：1mg,qd.,左旋多巴levodopa 目前最有效的药物 PD治疗的“金标准” 延长患者寿命，降低死亡率,剂型,左旋多巴 LD+卡比多巴=息宁（sinemet) 标准片，水溶片，控释片（200/50mg) LD+苄丝肼=美多芭(madopar) 标准片(200/50mg)，水溶片，HBS 注：神经内科学326页美多芭的成分写错了。
5、,用法,左旋多巴：有效剂量25g/d 美多芭：初始用量62.5125mg，23次/日，根据病情而渐增剂量至疗效满意和不出现副反应为止，最大每日剂量1000mg。餐前1小时或餐后1个半小时服药。活动性消化道溃疡者慎用，狭角型青光眼、精神病患者禁用。 息宁控释片每次半片或1片，每日34次。最大剂量8片/d。,病程(自诊断起),患者的严重致残率和致死率 (%),0,20,40,60,80,100,15,610,1115,未治疗患者,传统复方左旋多巴治疗患者,Figure adapted from Poewe et al. Neurol 1996;47:S146; Hoehn et al. J Neu
6、ral Trans 1983;19:253,左旋多巴使用 显著减少PD致残率和致死率,左旋多巴显著改善运动症状,一项随机、双盲、安慰剂对照性试验，361例PD初诊患者使用安慰剂或不同剂量的左旋多巴治疗40周，后进行2周的洗脱期，并采用UPDRS评定量表检测自基线起至治疗42周末评分 结果显示，左旋多巴剂量越大，治疗后UPDRS评分越低，提示左旋多巴可能延缓帕金森病疾病进程。,Fahn S, et al.Levodopa and the Progression of Parkinsons Disease. N Engl J Med. 2004; 351(24): 24982508.,病程(自诊断
7、起),患者的严重致残率和致死率 (%),0,20,40,60,80,100,15,610,1115,未治疗患者,传统复方左旋多巴治疗患者,Figure adapted from Poewe et al. Neurol 1996;47:S146; Hoehn et al. J Neural Trans 1983;19:253,左旋多巴使用 显著减少PD致残率和致死率,左旋多巴的远期副作用- 运动并发症,运动波动motor fluctuation 剂末现象wearing off 开关现象on-off 冻结现象freezing 异动症dyskinesia 剂峰异动症dose peak 双相异动症bi
8、phasic 肌张力障碍 dystonia,与左旋多巴相关的运动并发症的患病率,Pulsatile dopaminergic stimulation,疾病进展：多巴胺能细胞减少 存活的黑质神经元调节多巴胺 释放的能力下降 脑贮备能力下降, 血浆中左旋 多巴水平下降, 缓冲能力下降 脉冲给药：受体后机制 短的半衰期致脉冲刺激纹状体 多巴胺受体，使受体暴露于交 替升高和降低的多巴胺环境 导致基因表达和神经元的点燃 下调，导致运动波动,疾病进展,0,500,1000,1500,2000,2500,3000,3500,4000,4500,5000,0,90,180,270,360,450,540,63
9、0,720,常规的治疗,时间 (min),血浆中的左旋多巴 (ng/ml),Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.,左旋多巴,WHY : 非生理性的刺激（脉冲样的）,正常,促使运动并发症发生的因素 来自临床的证据,使用大 剂量LD 长期使 用LD 起病年 龄轻者,预防运动并发症 左旋多巴使用的原则 细水长流，不求全效 从小剂量开始逐渐增加， 以避免近期副作用。一般原则：以最小的剂量获得满意的临床疗效 早 期 用 药 一 般 建议左旋多巴量400mg/d,31,已发生症状波动的处理原则,已出现运动波动者的处理,原则
10、：寻找交叉点，取得较好疗效又不引起运动波动 异动症： 增加服用次数，每日剂量不变 加用金刚烷胺,剂末现象 改用控释剂型 剂量需增加26左右； 加用多巴胺受体激动剂，同时需减 少左旋多巴用量； 加用COMT-I恩他卡朋或托卡朋， 同时需减少左旋多巴药量,多巴胺激动剂 多巴胺激动剂能够直接刺激多巴胺受体的一类药物，其分子结构可能部分与多巴胺相似。最初作为 LD 的辅助用药用于晚期出现运动并发症的患者。,激动剂分类 麦角类 溴隐亭，培高利特 非麦角类 普拉克索、吡贝地尔 罗匹尼罗,普拉克索（Pramipexole）,非麦角类多巴胺受体激动剂 兴奋D2、D3受体 用法：0.125mg,tid起始，逐渐
11、加到有效剂量，常用量0.250.75mg tid，最大4.5mg/d.,吡贝地尔（Piribedil）,非麦角类多巴胺受体激动剂 兴奋D2、D3受体 用法：50mg 起始，逐渐加到有效剂量，最大250mg/d.,REGAIN研究 研究总时间为期2年，治疗前6个月时的疗效观察 国际、双盲、安慰剂对照研究，共有386名帕金森病患者参加研究 评价泰舒达缓释片单药治疗新诊断的PD患者疗效 泰舒达用量从50mg/周开始，逐渐加量，到3个月时增加到 150-250 mg/ 天，个别患者可以增加到300 mg/ 天 6周后可以加用左旋多巴（ L-dopa ）3次/日治疗； 每日服用剂量由主管医师决定,Ras
12、col O, Dubois B,Caldas AC, et al. Early piribedil monotherapy of Parkinsons disease: A planned seven-month report of the REGAIN study. Mov Disord. 2006 Dec;21(12):2110-5,泰舒达缓释片 单药治疗帕金森病研究,DR激动剂的副作用 近期副作用-与LD相似 恶心、呕吐，直立性低血压和精神症状，起始用药时出现，数天至数周后逐渐消失。,DR激动剂罕见的副作用 红斑性肢痛症，肺和腹膜后 纤维化，雷诺样现象，心脏瓣膜纤维化。主要见于麦角类激动
13、剂 睡眠发作,COMT-I,儿茶酚胺-O-甲基 转移酶抑制剂,COMT-I的使用增加了LD平均血浆浓度，但降低了峰浓度水平，因此LD和COMTI合用产生了平稳的血浆LD水平，与单用LD相比，大脑获得更为持续的受体刺激。,COMT-I减少左旋多巴在外周的代谢(续),左旋多巴/DDC抑制剂/ COMT抑制剂,中枢,外周,BBB,COMT,DDC,3-OMD Levodopa Dopamine,COMT,DDC,中枢,外周,BBB,COMT,DDC,左旋多巴/DDC抑制剂,3-OMD Levodopa Dopamine,COMT,DDC,加入 COMT抑制剂减少左旋多巴在外周代谢为 3-OMD,0,
14、500,1000,1500,2000,2500,3000,3500,4000,4500,5000,0,90,180,270,360,450,540,630,720,常规治疗,加入恩他卡朋,(左旋多巴的剂量减少 30%),时间 (min),血浆中的左旋多巴 (ng/ml),Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.,左旋多巴,正常,CDS的理念-持续性的多巴胺能刺激,前者每次100200mg，随左旋多巴制剂同时服用，单用无效，每日最多1600mg;后者每次100200mg，每日3次口服，每天的首剂须与复方左旋多巴合用。
15、副作用有腹泻、头痛、多汗、口干、转氨酶升高、腹痛、尿色变浅等。托卡朋有可能导致肝功能损害，须严密监测肝功能。,儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂：恩托卡朋（entacapone）或托卡朋（tolcapone）,COMT-I的副作用,与LD相似，可能出现恶心、呕吐、低血压、精神症状 异动症，主要出现于用药后的第一和第二天，降低LD用量约15-30%后异动症可被控制，不应减少COMTI的用量 腹泻与便秘 尿色改变药品的代谢产物所致 托卡朋有肝毒性，1-3%肝酶上升,主要药物有苯海索（安坦Artane），用法12mg，23次/日。主要适用于有震颤的患者，而对无震颤的患者一般不用，尤其老年患者
16、慎用，狭角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。,抗胆碱能药,适用范围,多用于较年轻的患者（ 60岁） 静止性震颤为主要症状者（对强直、少动、步态和姿势障碍无明显疗效） 认知功能正常,副作用中枢性,记忆障碍 精神错乱 幻觉 镇静和焦虑 异动症口面部更易发生,副作用周围性,口干 视力模糊青光眼慎用 便秘 恶心 尿储留前列腺肥大者慎用 出汗障碍 心动过缓,胃肠道-吗丁啉 直立性低血压-米多君，缓 慢改变体位 精神症状-抗精神病药,近期副作用的处理,金刚烷胺Amantadine,作用机理不清，可能的机制： 增加多巴胺释放 抑制突触间多巴胺再摄取 直接作用于DR 抗胆碱作用,金刚烷胺的疗效,对少动和强直的疗效
17、比抗胆碱药强，对震颤的疗效比抗胆碱药弱 单药治疗或与LD合用均有疗效 对左旋多巴诱导的异动症有一定疗效,使用剂量和注意事项,100-200mg，qd-tid 以100mg/d起始，逐渐加量 超过上述剂量无更大的改善，且增加副作用的可能 肾功能损害者应减少剂量 常见下肢网状青斑及踝部水肿。,（一）保护性治疗(protective therapy),保护性治疗的目的是延缓疾病的发展，改善患者的症状。原则上，PD一旦被诊断就应及早进行保护性治疗。 目前临床上作为保护性治疗的药物主要是单胺氧化酶B型（MAO-B）抑制剂司来吉兰及雷沙吉兰。,（二）症状性治疗(symptomatic therapy),I 早期PD治疗（Hoehn-Yahr I-II级） 1何时开始用药 疾病早期若病情未对患者造成心理或生理影响，应鼓励患者坚持工作，参与社会活动和医学体疗，可暂缓用药。若疾病影响患者的日常生活和工作能力，则应开始症状性治疗。,Management of PD 2012,Olanow CW, et al. Online at: www.N,谢 谢,
