1、1第一节 甾体药物概述第二节 地塞米松的生产工艺设计第三节 地塞米松的生产工艺原理及其过程2第一节第一节 甾体药物概述甾体药物概述一、甾体药物结构及其临床应用一、甾体药物结构及其临床应用l 甾体化合物（Steroids）又称为类固醇，是一类分子结构中含有氢化程度不同的1,2-环戊烯并菲甾核的化合物。l 甾体化合物具有十分重要的生物学功能，其天然产物及合成衍生物可用于多种疾病。l 甾体药物品种已达400余种，其中最主要的为甾体激素药物，如常用的几种代表性人工半合成的甾体激素类药物倍他米松、地塞米松、泼尼松、氢化可的松等。3 甾体甾体激素激素l 激素（Hormeones）是由内分泌腺以及具有内分泌
2、功能的一些组织所产生的微量化学信息分子，对生物体产生重要的生理作用。l 甾体激素（Steroid hormone）是一类具有甾核的激素，其结构主要为环戊烷多氢菲核，由三个六元环和一个五元环组成，分别称为A、B、C和D环。4甾体甾体激素激素雄甾雄甾烷烷雌甾雌甾烷烷孕甾孕甾烷烷5 甾体甾体激素类药物激素类药物1. 肾上腺皮质激素：又称为皮质激素，是肾上腺皮质受脑垂体前叶分泌的促肾上腺皮质激素的刺激而产生的一类激素。目前，肾上腺皮质激素药物用于临床的有醋酸可的松、氢化可的松、醋酸地塞米松、醋酸氟轻松等，其主要功效为抗炎、解毒、抗过敏等，对风湿性关节炎、类风湿性关节炎、红斑狼疮等胶原性疾病有较为明显的
3、治疗作用，同时对支气管炎、哮喘、严重皮炎、阿狄森内分泌疾病及过敏性休克也有独特疗效。6 甾体甾体激素类药物激素类药物2. 性激素：目前，性激素类药物主要有孕酮、雌酮、睾丸酮、炔诺酮等，临床上主要用于两性性机能不全所导致的各种疾病，如男性器官衰退和某些妇科疾病等。此外，性激素也是治疗乳腺癌、前列腺癌的辅助治疗药物，也是近年来口服避孕药的主要成分。7 甾体甾体激素类药物激素类药物3. 蛋白同化激素：此类药物主要用于促进蛋白质合成和抑制蛋白质异化、恢复和增强体力等，临床使用的药物主要有17-甲基去氢睾丸素、苯丙酸诺龙等。8二、甾体药物的生产工艺二、甾体药物的生产工艺1. 甾体药物的研究历程 1）认知
4、阶段20世纪20年代前 2）分离提取阶段20世纪30年代 3）化学合成及应用阶段20世纪40-50年代 4）引入微生物转化阶段20世纪50年代至今9二、甾体药物的生产工艺二、甾体药物的生产工艺2. 甾体药物的合成 1）化学半合成 2）化学全合成 3）微生物转化10 主要生产工艺路线主要生产工艺路线1. 以薯蓣皂素、番麻皂素和剑麻皂素等皂素为起始原料，将其转化为双烯醇酮醋酸酯（简称双烯）等核心原料后，用于生产甾体药物。双双烯烯11 主要生产工艺路线主要生产工艺路线2. 以胆固醇或豆甾醇、谷甾醇和菜油甾醇等植物甾醇为原料，通过微生物转化的方式将其侧链降解后转化为雄烯二酮（AD）、雄二烯二酮（ADD
5、）、9-羟基雄烯二酮（9-OH-AD）等甾体药物核心原料，进一步生产甾体药物。12第二节第二节 地塞米松的生产工艺设计地塞米松的生产工艺设计一、地塞米松的理化性质及其临床应用一、地塞米松的理化性质及其临床应用l 本品为白色粉末，无臭，味微苦，性状稳定，略溶于甲醇、乙醇、丙酮或二氧六环，微溶于氯仿，水中不溶。熔点为255 264，比旋光度为+72 +80（c = 1，二氧六环）。13一、地塞米松的理化性质及其临床应用一、地塞米松的理化性质及其临床应用l 地塞米松是一种人工合成的肾上腺皮质激素，是甾体激素药物的代表品种之一。l 地塞米松被广泛应用于临床，现己经成为治疗脑水肿、休克、过敏性疾病、减少
6、炎症等方面的一线用药，被誉为“皮质激素之王”。l 目前，已上市的地塞米松衍生物已达12种以上。在原料药不断拓展的同时，片剂、注射剂、软膏剂等多种地塞米松剂型也得到了开发，在临床上发挥了其影响糖代谢，抗炎、抗过敏、抗毒等多种作用机制。14二、地塞米松的工艺路线的设计与评价二、地塞米松的工艺路线的设计与评价1. 以薯蓣皂素为原料的合成路线 首先进行D环修饰的合成路线1）首先进行甾体母核中D环的修饰。15 首先进行D环修饰的合成路线2）通过环氧化、开环、加氢还原和水解，完成C-17位羟基的生成，得16-甲基-17-羟基中间体。16 首先进行D环修饰的合成路线3）通过氧化反应，构筑A环的4-3-酮骨架
7、，并通过碘代修饰C-21位导入羟基，得乙酰基保护的C-21羟基化合物。17 首先进行D环修饰的合成路线4）通过微生物氧化，得到C-11位羟基中间体。18 首先进行D环修饰的合成路线5）将C-11位羟基磺酰化后消除，得到C-9,11位双键，再利用二氧化硒脱氢，完成制备修饰A环的化合物。19 首先进行D环修饰的合成路线6）利用底物中相邻手性中心的诱导效应，将C-9,11位双键打开，完成C-9和11位手性中心的构建，并得到相应的碳-碳双键加成产物。20 首先进行D环修饰的合成路线7）经过环氧化、氟代完成B环和C环的修饰，先得到前体醋酸地塞米松，并最终水解得到地塞米松。21 首先进行D环修饰的合成路线
8、缺点：缺点：1）整条工艺路线步骤较多，过程复杂，仅为完成A环和D环的修饰已使用了十四步反应；2）用于引入C-16位甲基的甲基亚硝基脲与D环碳-碳双键反应的同时，也可与B环的双键作用，且价格昂贵，易燃易爆，不利于工业化生产；3）用于引入C-11位羟基的黑根霉发酵收率不高，仅为50%左右，且有较多副产物生成。22关键中间体关键中间体 首先进行A环修饰的合成路线23 首先进行A环修饰的合成路线24 首先进行A环修饰的合成路线特点：特点：1）这条路线是我国研究人员设计并完成的一条最好的地塞米松合成路线，总收率可达30%；2）在关键中间体四烯化合物的合成过程中，利用Oppenauer氧化反应完成了A环的
9、4-3-酮骨架的构筑，避免了三氧化铬的使用；3）采用两步可连续进行的微生物转化，不仅引入了C-11位的羟基，而且通过脱氢完成了A环的修饰。25二、地塞米松的工艺路线的设计与评价二、地塞米松的工艺路线的设计与评价2. 以番麻皂素为原料的合成路线 番麻皂素的E、F环裂解262. 以番麻皂素为原料的合成路线 地塞米松的合成1）先修饰其D环，得到16-甲基-17-羟基化合物。272. 以番麻皂素为原料的合成路线 地塞米松的合成2）经水解、溴化、取代后，得到C-21羟基衍生物。282. 以番麻皂素为原料的合成路线 地塞米松的合成3）经微生物转化，C-21羟基衍生物可一步实现1,4-3-酮骨架的构筑，完成
10、A环的修饰。292. 以番麻皂素为原料的合成路线 地塞米松的合成4）通过C-21位羟基再次乙酰化、C9,11位双键加成-消去的环氧化、C9位的氟化开环及相应的醋酸地塞米松水解，完成地塞米松的制备。303. 以剑麻皂素为原料的合成路线 剑麻皂素的E、F环裂解313. 以剑麻皂素为原料的合成路线 地塞米松的合成1）D环的修饰：通过格式反应、过氧酸氧化和水解三步完成。323. 以剑麻皂素为原料的合成路线 地塞米松的合成2）C-21位羟基的引入：完成D环修饰的产物可通过C-21位的溴化、取代成酯得到16-甲基-3,17,21-三羟基-5-孕甾-20-酮-21-乙酸酯，实现C-21位羟基的引入。333.
11、 以剑麻皂素为原料的合成路线 地塞米松的合成3）A环的修饰：A环的修饰可通过微生物转化一次完成，大大提高了合成效率。343. 以剑麻皂素为原料的合成路线 地塞米松的合成4）地塞米松的合成：将所得A、D环完成修饰的中间体采用蓝色犁头酶转化得到11-羟基化合物后，将其消去得到含C9,11双键的中间体，再通过双键加成、环氧化、氟代开环和水解等步骤，完成地塞米松的制备。353. 以剑麻皂素为原料的合成路线 地塞米松的合成4）地塞米松的合成36第三节第三节 地塞米松的生产工艺原理及其过程地塞米松的生产工艺原理及其过程一、一、11-羟基羟基-16,17-环氧环氧-孕甾孕甾-4-烯烯-3,20-二酮二酮的制
12、备的制备1. 工艺原理37一、一、11-羟基羟基-16,17-环氧环氧-孕甾孕甾-4-烯烯-3,20-二酮二酮的制备的制备2. 工艺过程 在土豆斜面培养基上接种蓝色犁头霉菌，并于28 下培养4 5天。待孢子成熟后，用无菌生理盐水将其制成孢子悬浮液，并以一定比例接入种子罐，28 下培养28 32小时。待培养液pH值达到4.2 4.4，菌体浓度达35%以上时，若镜检无杂菌且菌丝粗状便可转入发酵罐，28 下搅拌通气培养约10小时。用20%氢氧化钠溶液将pH值调至5.5 6.0，然后投入16,17-环氧-孕甾-4-烯-3,20-二酮溶液进行生物转化，并定期取样做比色分析。大约24小时后，反应接近终点并
13、达到放罐要求后，放料，料液经过滤或离心除去菌丝体，滤液用乙酸丁酯提取数次。将提取液合并、浓缩、冷却、过滤、干燥后，可得产物。 38一、一、11-羟基羟基-16,17-环氧环氧-孕甾孕甾-4-烯烯-3,20-二酮二酮的制备的制备3. 工艺条件及影响因素l 目前，国内一般选用蓝色犁头霉菌AS 3.65作为工业生产菌株，但由于其C11-羟化酶活力以及氧化专一性不强，转化过程中伴有不少副产物生成，如C11-羟化物和其他羟化物。39一、一、11-羟基羟基-16,17-环氧环氧-孕甾孕甾-4-烯烯-3,20-二酮的二酮的制备制备3. 工艺条件及影响因素l蓝色犁头霉菌发酵工序影响因素较多，我国所采用的工艺转
14、化率在45%左右，而国际先进水平在80%以上。此外，我国的发酵工艺中投料浓度偏低，致使生产效率不高。l 底物是一种疏水性甾体化合物，水溶性较差，且与微生物细胞的接触不好，导致转化率偏低，发酵时间较长。若采用加入丙二醇、乙醇等传统方法，则会产生对微生物细胞的毒害，故用量有限。因此，通常在生产中将底物微粒化后增加比表面积，以增加其在发酵液中的溶解度。40二、二、11-羟基羟基-16,17-环氧环氧-孕甾孕甾-1,4-二烯二烯-3,20-二酮二酮的制备的制备1. 工艺原理41 转化过程转化过程42二、二、11-羟基羟基-16,17-环氧环氧-孕甾孕甾-1,4-二烯二烯-3,20-二酮二酮的制备的制备
15、2. 工艺过程 将简单节杆菌接入发酵罐内进行二级培养，20小时后测定菌量、pH值和酶活力等，如均属正常，称取11-羟基-16,17-环氧-孕甾-4-烯-3,20-二酮，用乙醇溶解后投入发酵罐内。48小时后，取样分析，若反应完全，即可放料，并用乙酸丁酯提取发酵液数次。将提取液合并、浓缩、冷却、过滤、干燥后，可得11-羟基-16,17-环氧-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮。43二、二、11-羟基羟基-16,17-环氧环氧-孕甾孕甾-1,4-二烯二烯-3,20-二酮二酮的制备的制备3. 工艺条件及影响因素l 简单节杆菌的种子培养阶段不可染菌，在发酵前期亦应保证无杂菌。当转化开始（即脱氢阶段）时若
16、染菌，可视情况继续运转。此外，用于投料的基质颗粒应细，从而增加其表面积，提高溶解度。l 经简单节杆菌转化时，Co2+离子的加入对产物的积累起决定性作用，因其是简单节杆菌1,4脱氢反应的有效甾核降解酶（9-羟化酶）的抑制剂。l 甾体的微生物转化若采用溶媒法，则可能对菌种产生毒害作用。 44三、三、16,17-环氧环氧-孕甾孕甾-1,4,9(11)-三烯三烯-3,20-二酮二酮的制备的制备1.工艺原理维尔斯迈尔-哈克-阿诺德反应45 反应机理反应机理46三、三、16,17-环氧环氧-孕甾孕甾-1,4,9(11)-三烯三烯-3,20-二酮二酮的制备的制备2.工艺过程 反应罐内加入11-羟基-16,1
17、7-环氧-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮和N,N-二甲基甲酰胺，冷却至-80 -70 ，30分钟内加入五氯化磷。加入完毕后，升温至-50 -45 ，反应3 4小时。加水，控制体系温度为-20 -15 ，加碱调节pH值至7 8，并控制温度不高于60 。浓缩、过滤、干燥后可得16,17-环氧-孕甾-1,4,9(11)-三烯-3,20-二酮。47三、三、16,17-环氧环氧-孕甾孕甾-1,4,9(11)-三烯三烯-3,20-二酮二酮的制备的制备3. 工艺过程l 由于VHA试剂的制备过程是一个放热过程，故N,N-二甲基甲酰胺与五氯化磷混合时需进行冷却。l 通常情况下，VHA试剂的使用当量是底物的数
18、倍至数十倍不等。若使用等当量的VHA试剂，所需的反应时间较长。维尔斯迈尔-哈克-阿诺德反应通常是在形成相应的VHA试剂后，在低温或常温下加入底物，有时也可将分离后的VHA试剂与底物反应。48三、三、16,17-环氧环氧-孕甾孕甾-1,4,9(11)-三烯三烯-3,20-二酮二酮的制备的制备3. 工艺条件及影响因素l 反应结束后，加入碱性水溶液进行水解消除时有大量的热量放出，故首先需将反应体系冷却。l 维尔斯迈尔-哈克-阿诺德反应在工业化生产中所产生的含磷副产物会对环境造成严重的污染，故应尽量控制VHA试剂中无机酸性卤化剂的用量，并做好酸性废气的吸收工作。49四、四、孕甾孕甾-1,4,9(11)
19、,16-四烯四烯-3,20-二酮二酮的制备的制备1.工艺原理50四、四、孕甾孕甾-1,4,9(11),16-四烯四烯-3,20-二酮二酮的制备的制备2. 工艺过程 将16,17-环氧-孕甾-1,4,9(11)-三烯-3,20-二酮和乙醇加入反应罐中，并升温至50 至固体全部溶解。氮气保护下，记入氯化亚铬水溶液，并于50 60 下反应20分钟。反应完全后，加水稀释，抽滤，滤饼用水洗至中性后干燥，可得孕甾-1,4,9(11),16-四烯-3,20-二酮。51四、四、孕甾孕甾-1,4,9(11),16-四烯四烯-3,20-二酮二酮的制备的制备3. 工艺条件及影响因素l 氯化亚铬易被空气氧化，故应在氮
20、气保护下新鲜制备后立即使用。l 反应完全后，需用水破坏未反应完全的亚铬盐。l 作为生产地塞米松的一种关键中间体，该工艺所得产品四烯物含有约10%杂质，极难分离。改用体积比为1:1的氯仿/甲醇混合溶剂进行溶解、浓缩，再加入70% 100%的四氢呋喃/丙酮混合溶剂进行重结晶，最终过滤、干燥后可得精品。52五、五、17-羟基羟基-16-甲基孕甾甲基孕甾-1,4,9(11)-三烯三烯-3,20-二酮二酮的制备的制备1.工艺原理53 反应机理反应机理54五、五、17-羟基羟基-16-甲基孕甾甲基孕甾-1,4,9(11)-三烯三烯-3,20-二酮二酮的制备的制备2. 工艺过程1）格氏试剂的制备。2）格氏反
21、应及其后处理。3）氧化反应，并制得17-羟基-16-甲基孕甾-1,4,9(11)-三烯-3,20-二酮。55五、五、17-羟基羟基-16-甲基孕甾甲基孕甾-1,4,9(11)-三烯三烯-3,20-二酮二酮的制备的制备3. 工艺条件及影响因素l反应过程中，加入氯化亚铜的目的是提高1,4加成的区域选择性，并加快反应速度。加入氯化亚铜后，1,4-加成与1,2-加成的比例会大于90%，反之则会小于50%。l制备格氏试剂时，卤代甲烷采用的是溴甲烷，其原因在于反应活性更好的碘甲烷价格昂贵，而氯甲烷的反应活性较差。此外，单质碘的加入有利于引发格氏反应。56五、五、17-羟基羟基-16-甲基孕甾甲基孕甾-1,
22、4,9(11)-三烯三烯-3,20-二酮二酮的制备的制备3. 工艺条件及影响因素l格氏试剂制备过程中除应保证体系无水无氧。l格氏反应结束后，可加入双氧水以淬灭未反应完全的格氏试剂。l由于亚磷酸三甲酯在室温条件下不会迅速自然氧化，故可将过氧羟基化和还原反应进行连续操作。57六、六、9,11-环氧环氧-17-羟基羟基-16-甲基孕甾甲基孕甾-1,4-二二烯烯-3,20-二酮二酮的制备的制备1. 工艺原理58 反应机理反应机理59六、六、9,11-环氧环氧-17-羟基羟基-16-甲基孕甾甲基孕甾-1,4-二二烯烯-3,20-二酮二酮的制备的制备2. 工艺过程 将17-羟基-16-甲基孕甾-1,4,9
23、(11)-三烯-3,20-二酮四氢呋喃溶液加入反应罐中，降温至0 以下，并加入高氯酸水溶液。0 下，分批加入二溴海因，并通入空气，保温反应1.5小时。将反应体系温度升至25 30 ，加入碳酸钾水溶液，继续保温反应4 5小时。待反应结束后，用乙酸将pH值调至7.0，随后过滤、浓缩、干燥，可得9,11-环氧-17-羟基-16-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮。60六、六、9,11-环氧环氧-17-羟基羟基-16-甲基孕甾甲基孕甾-1,4-二二烯烯-3,20-二酮二酮的制备的制备3. 工艺条件及影响因素l 二溴海因是一种特殊的溴化试剂，具有活性溴含量高、贮存稳定性、使用经济等优点，广泛用于制药
24、工业中烯丙基、苄基及活性芳环的溴化，但须在强酸条件下使用。l 由于溴化反应放热，故反应过程应保持低温。61七、七、9-氟氟-11,17-二羟基二羟基-16-甲基孕甾甲基孕甾-1,4-二二烯烯-3,20-二酮二酮的制备的制备1. 工艺原理62七、七、9-氟氟-11,17-二羟基二羟基-16-甲基孕甾甲基孕甾-1,4-二烯二烯-3,20-二酮二酮的制备的制备2. 工艺过程 反应罐中，加入9,11-环氧-17-羟基-16-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮和四氢呋喃，搅拌条件下降温至-5 。加入47%氟化氢水溶液，并在-5 0 反应1小时。取样分析至原料消失后，稀释于冰水中，用氨水调节pH值至7
25、，随后过滤、干燥，可得9-氟-11,17-二羟基-16-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮。63七、七、9-氟氟-11,17-二羟基二羟基-16-甲基孕甾甲基孕甾-1,4-二烯二烯-3,20-二酮二酮的制备的制备3. 工艺条件及影响因素 氟化氢水溶液的质量浓度对后续醋酸地塞米松粗品的纯度影响较大。质量浓度偏低，则氟化反应不完全；若质量浓度偏高，则生成的副产物较多，造成粗品纯度降低。9-氟-11,17-二羟基-16-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮粗品的纯度高将有利于后续醋酸地塞米松的精制和产品收率。64八、八、-氟氟-11,17-二羟基二羟基-16-甲基孕甾甲基孕甾-1,4-二二烯烯
26、-3,20-二酮二酮-21-醋酸酯醋酸酯的制备的制备1. 工艺原理65 反应机理反应机理66八、八、-氟氟-11,17-二羟基二羟基-16-甲基孕甾甲基孕甾-1,4-二二烯烯-3,20-二酮二酮-21-醋酸酯醋酸酯的制备的制备2. 工艺过程1）将氯仿和1/4量的氧化钙-甲醇溶液加入反应罐中，搅拌条件下，再加入9-氟-11,17-二羟基-16-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，并通入氮气保护。搅拌至固体全溶后，加入氧化钙，并冷却至10 。将单质碘溶于剩余3/4量的氧化钙-甲醇溶液，并缓慢滴入反应罐，滴加期间保持温度在10 2 。约3小时滴加完毕后，继续保温搅拌1.5小时至取样反映原料消失。
27、将反应液稀释于2%氯化铵水溶液，搅拌1小时，静置后过滤，滤饼用水洗至中性。所得碘化物性质不稳定，无需干燥，可直接用于下一步。67八、八、-氟氟-11,17-二羟基二羟基-16-甲基孕甾甲基孕甾-1,4-二二烯烯-3,20-二酮二酮-21-醋酸酯醋酸酯的制备的制备2. 工艺过程2）在反应罐中加入N,N-二甲基甲酰胺、乙酸、乙酸钾，搅拌条件下加入碘化物湿品。室温搅拌1小时后，将反应体系升温至35 搅拌1小时、60 2 搅拌2小时。取样确定反应结束后，将反应混合物降至室温，倒入饱和氯化钠水溶液中稀释，并用氯仿萃取三次。将所得有机相合并，水洗至中性后，浓缩近稠。剩余物中加入乙酸，促使固体析出，并于0
28、2 下静置2小时，过滤，滤饼用少量乙酸洗涤后干燥，可得醋酸地塞米松。68八、八、-氟氟-11,17-二羟基二羟基-16-甲基孕甾甲基孕甾-1,4-二二烯烯-3,20-二酮二酮-21-醋酸酯醋酸酯的制备的制备3. 工艺条件及影响因素l 碘代反应中，起催化作用的是氢氧化钙。但氢氧化钙反应后呈黏稠状，难以过滤，故生产上采用氧化钙代替。通过氧化钙与原料中所含及反应不断生成的微量水作用，氧化钙不断转化为氢氧化钙，以供催化反应之用。但为了使生成的氢氧化钙适量，应控制氧化钙与原料中的水分含量。l 为除去反应生成的过量氢氧化钙以减少过滤时的难度，反应结束时可加入氯化铵溶液，使二者生成可溶性钙盐而易于除去，同时
29、氯化铵溶液也可除去反应生成的副产物碘化钙。l 由于碘化物性质不稳定，遇热易分解，故在加入乙酸钾进行取代反应时应逐步升高反应温度。69九、地塞米松的制备九、地塞米松的制备1. 工艺原理70九、地塞米松的制备九、地塞米松的制备2. 工艺过程 反应罐中加入甲醇和二氯甲烷，搅拌下加入醋酸地塞米松，并通入氮气保护。将反应体系温度降至10 时，于1小时内滴入2%氢氧化钠/甲醇溶液，并保持体系温度为10 5 。反应2小时后，经取样确认无原料后，加入乙酸调节pH值至7，减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯重结晶，可得地塞米松精品。71九、地塞米松的制备九、地塞米松的制备3. 工艺条件及影响因素 采用以含0% 10%氯仿
30、的适量甲醇作为反应溶剂，其优点在于可对醋酸地塞米松进行部分溶解；此外，水解反应结束用乙酸调节pH值后，直接将反应溶液进行浓缩、降温、析晶，减少了后处理的时间。72十、地塞米松制备过程中的污染物治理十、地塞米松制备过程中的污染物治理 地塞米松的生产过程中，主要污染物是含铬废水，其主要产生来源包括由薯蓣皂素制备双烯和通过氯化亚铬制备关键中间体四烯。由于含铬废水对环境和人体均可产生严重危害，对其必须严格治理。我国颁布的污水综合排放标准（GB8978-1996）和化学合成类制药工业水污染物排放标准（GB 21904-2008）中，明确规定总铬和六价铬的最高允许排放浓度分别仅为1.5 mg/L和0.5 mg/L。对于含铬废水可采用化学还原法、活性炭吸附法、反渗透法和离子交换法等多种方法进行处理。 此外，地塞米松的生产过程中采用了多步微生物转化，这些发酵液均可采用厌氧生化法进行处理。
