1、第一章 新药研究概论新药研究现状各国关于新药的定义药品研究开发的特点新药开发程序新药设计的发展趋势本章内容一、我国新药研究的现状1、医药产业具有巨大的经济利益2001年，全球药品销售额为3500亿美元；2010年，预计将达6800亿美元。2、我国医药工业发展迅速 总产值年均增长率超过17% 2000年，共有药品生产企业6000多家 2004年6月，通过GMP认证，在生产企业3101家 可生产化学原料药1500多种 制剂品种规格4000多种3、与发达国家相比，差距很大 中国医药工业总产值由1998年的1371亿元上升到2007年的6679亿元 2008年，世界500强企业中，前十位制药企业销售额
2、均超过200亿美元，其中仅美国辉瑞公司达484亿美元 绝大多数为仿制药 到2002年止，中国自主创制、拥有自主知识产权的一类新药仅65个。4、我国政府对新药研究与开发十分重视药品管理法第四条规定：国家鼓励研究和创制新药，保护公民、法人和其他组织研究、开发新药的合法权益。5、由仿制药向创新药战略转移 二、各国关于新药的定义1、我国药品管理法实施条例规定：新新药是未曾在中国境内上市销售的药品药是未曾在中国境内上市销售的药品，已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的，按照新药管理。2、美国：含有一种新研制的化合物含有一种以上以前在药品中未曾用过的化合物或物质。该药物先前在药品中用过，但不是按
3、研制主持人现在所建议的剂量和使用条件。虽然一个药物在经研究后被合格的专家认为其在预定的用途上安全和有效，但是它在某些方面未曾用到如此具体的程度和时间。3、日本：全新的化学品原先用于别的目的而第一次当作药用的物质。具有新的适应症的药品给药途径有所改变的药品剂量有所改变的药品以及国外药典已收载而日本未生产过的药品4、欧盟：药品来源于其他生物技术过程，这一技术被评价机构认为具有重要的创新。药品给药途径是一种新的给药系统，被认为具有重要的创新。具有全新的适应症，被认为具有重要治疗意义。药品是基于放射性同位素，被认为有重要治疗意义。由人血液或血浆体液中提取的新药。药品的创制过程被认为体现重大技术进步。打
4、算用于人类的含有活性物质的药物，在规章生效时，没有被任何成员国批准为人用的药品。三、药品研究开发的特点 （一）药品研究开发的主要类型 药品研发Research and Development, R&D 研究开发新原料药 新化学实体（New Chemical Entity， NCE） 新分子实体（New Molecular Entity， NME) 新活性实体（New Active Substances， NASs) 已知化学物用作新药 已上市药物结构改造me-too药 已上市药物延伸性研究新剂型、新适应症 新复方制剂 新中药 新工艺、新辅料（二）药品研发的竞争与风险 新药开发：高投入一个有价值
5、的新药，往往需要花费1012年的时间，平均耗资大约在10亿美元左右药物研发的漫长道路大量候选大量候选药物的合药物的合成成项目组项目组与计划与计划化合物化合物合成合成早早期案期案例性例性研究研究候选候选化合化合物物制剂开制剂开发发动物动物安全安全性研性研究究筛选筛选健康志愿者健康志愿者研究研究I期期候选药物测试候选药物测试3-10,000患者患者 (III期期)100-300患患者研究者研究(II期期)各类制造业各类制造业R&D投入比较投入比较05101520办公设施电器和电子远程通讯休闲用品航空和防卫金属加工和采矿造纸和林产工业制药企业（总平均）图图16：各类制造业R&D比例：各类制造业R&D
6、比例制药的研发是一个耗资巨大制药的研发是一个耗资巨大而高风险的过程而高风险的过程 5000个化合物中只有一个被批准为新的药物个化合物中只有一个被批准为新的药物开发一个新药的费用大大增加开发一个新药的费用大大增加被筛选的化合物被筛选的化合物研制研制/临床前研究临床前研究5-61-21-2I期临床试验期临床试验II 期期III 期期注册注册总计总计31-212-155,000-10,00051138318802197519872000药物研发时间药物研发时间每个处方药的花费每个处方药的花费（百万美元）百万美元）资料来源：PhRMA 年报2003年年研发投入分配研发投入分配 新药开发：高风险 成功率
7、低 药害事件不断，代价惨痛R&D之路，谁能走到最后？之路，谁能走到最后？临床前药理学临床前药理学临床前安全性临床前安全性数以百万计筛选药物数以百万计筛选药物11 - 15 YearsI期期临床药理学与安全性临床药理学与安全性II期期III期期 全新药物的研发难度加大全新药物的研发难度加大3026252228533930352724172101020304050601991199219931994199519961997199819992000200120022003v 历年上市的全新化学药物数目历年上市的全新化学药物数目 新活性物质（新活性物质（NCE）数量：）数量：1994-2004估计值来
8、源：PhIIC几起重大药害事件 磺胺酏事件 反应停事件四、新药开发程序靶标鉴定及确证靶标鉴定及确证先导化合物发现先导化合物发现药物候选物药物候选物预临床试验预临床试验临临 床床 研研 究究新新 药药 审审 批批23年23年23年34年五、新药设计的发展趋势1、人类基因组计划实施为药物设计的发展开辟了广阔的前景 1990-2003 重心逐步由“结构”向“功能”转移 2005年止，共有500多个药物作用靶点被阐明，预计2010年为5000个左右，2030年25000个 利用生物信息学方法2、新的药物筛选技术不断涌现 药物筛选模型已逐渐从器官、组织水平发展到细胞和分子水平。 高通量药物筛选(high
9、-throughput screening,HTS) ，融合了分子药理学、结构基因组学、功能基因组学、生物信息学、系统生物学的成就，应用分子水平和细胞水平的研究方法进行药物筛选。 与传统的筛选相比，具有快速、微量、高效、经济的特点。 高通量筛选结果较为准确，易于评价，但其检测模型均建立在单个药物作用靶分子的基础上，无法全面反映被筛选样品的生物活性特征。 高内涵（high content）筛选，克服了以往药物发现的“串行”方法效率低、速度慢以及高通量药物筛选成功率相对较低的弱点，显著提高了发现先导化合物的速度以及药物后期开发的成功率。 组合化学，是利用功能基因组和生物信息学研究成果，结合合理药物设计，通过分子模拟和理论计算方法合理地设计化合物库，增加库中化合物的多样性。 组合化学、高通量筛选和计算机辅助药物设计已成为现代药物研究与开发的关键技术。3、计算机辅助药物设计方法日益成熟4、从基于结构的药物设计向基于机理的药物设计迈进
