1、第九章第九章 核苷酸代谢核苷酸代谢Metabolism of nucleic acidv核苷酸核苷酸(nucleotide)(nucleotide)是构成核酸是构成核酸(nucleic acid)(nucleic acid)的基本单位，人体所需的基本单位，人体所需的核苷酸都是由机体自身合成的。的核苷酸都是由机体自身合成的。 v食物中的核酸或核苷酸类物质基本上食物中的核酸或核苷酸类物质基本上不不能能被人体所利用。被人体所利用。 v核苷酸类物质在人体具有多方面的生理功用：核苷酸类物质在人体具有多方面的生理功用：v 作为合成核酸的原料：作为合成核酸的原料：如用如用ATPATP，GTPGTP，CTPC
2、TP，UTPUTP合成合成RNARNA，用，用dATPdATP，dGTPdGTP，dCTPdCTP，dTTPdTTP合成合成DNADNA。v 作为能量的贮存和供应形式作为能量的贮存和供应形式：除：除ATPATP之外，之外，还有还有GTPGTP，UTPUTP，CTPCTP等。等。v 参与代谢或生理活动的调节参与代谢或生理活动的调节：如环核苷酸：如环核苷酸cAMPcAMP和和cGMPcGMP作为激素的第二信使。作为激素的第二信使。v 参与构成酶的辅酶或辅基参与构成酶的辅酶或辅基：如在：如在NADNAD+ +，NADPNADP+ +，FADFAD，FMNFMN，CoACoA中均含有核苷酸的成分。中均
3、含有核苷酸的成分。v 作为代谢中间物的载体作为代谢中间物的载体：如用：如用UDPUDP携带糖基，携带糖基，用用CDPCDP携带胆碱，胆胺或甘油二酯，用腺苷携带蛋携带胆碱，胆胺或甘油二酯，用腺苷携带蛋氨酸等。氨酸等。 第一节第一节 核酸的分解代谢核酸的分解代谢1. 1. 核酸的酶促降解核酸的酶促降解 2. 2. 嘌呤的降解：嘌呤的降解： 3. 3. 嘧啶的降解：嘧啶的降解：1. 1. 核酸的酶促降解核酸的酶促降解核酸核酸核酸酶核酸酶单核苷酸单核苷酸磷酸单脂酶磷酸单脂酶核苷核苷嘧啶（嘌呤）嘧啶（嘌呤） 核糖（脱氧核糖）核糖（脱氧核糖）核苷酶核苷酶核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶嘧啶（嘌呤）嘧啶（嘌呤）核糖
4、核糖-1-磷酸磷酸脱氧核糖脱氧核糖-1-磷酸磷酸核糖核糖-5-磷酸磷酸磷酸戊糖途径磷酸戊糖途径醛缩酶醛缩酶乙醛乙醛甘油醛甘油醛-3-磷酸磷酸核酸酶核酸酶：作用于核酸的磷酸二酯酶称为核酸酶：作用于核酸的磷酸二酯酶称为核酸酶, ,按其作按其作用位置分为用位置分为: :A.A.核酸外切酶：核酸外切酶：作用于核酸链的末端（作用于核酸链的末端（33端或端或55端），端），逐个水解下核苷酸逐个水解下核苷酸。（磷酸单酯酶）。（磷酸单酯酶） 脱氧核糖核酸外切酶：只作用脱氧核糖核酸外切酶：只作用DNADNA 核糖核酸外切酶核糖核酸外切酶: :只作用于只作用于RNARNAB.B.核酸内切酶核酸内切酶: :从核酸分
5、子内部切断从核酸分子内部切断33，5-5-磷酸二酯磷酸二酯键键。（磷酸二酯酶）。（磷酸二酯酶） 限制性内切酶：限制性内切酶：在细菌细胞内存在的一在细菌细胞内存在的一类能识别并水解外源双链类能识别并水解外源双链DNADNA的核酸内切酶，的核酸内切酶，可用于特异切割可用于特异切割DNA,DNA,常作为工具酶。常作为工具酶。v具有识别双链具有识别双链DNADNA分子中特定核苷酸序列，分子中特定核苷酸序列，并由此切割并由此切割DNADNA双链的核酸内切酶统称为限双链的核酸内切酶统称为限制性核酸内切酶。制性核酸内切酶。v发现：发现： 19521952， Smith Human Smith Human 用
6、用T4 phage T4 phage 感染感染E.coliE.coli. . 提出了限制与修饰现象。提出了限制与修饰现象。 2 2、 嘌呤的降解：嘌呤的降解：v 嘌呤核苷酸的分解首先是在嘌呤核苷酸的分解首先是在核苷酸酶核苷酸酶的催化下，的催化下，脱去磷酸生成嘌呤核苷，然后再在脱去磷酸生成嘌呤核苷，然后再在核苷酶核苷酶的催化下的催化下分解生成嘌呤碱，最后氧化生成分解生成嘌呤碱，最后氧化生成尿酸尿酸(uric acid)(uric acid)，经尿液排出体外。经尿液排出体外。 腺嘌呤腺嘌呤 鸟嘌呤鸟嘌呤 H H2 2O HO H2 2O O NH NH3 3 NH NH3 3 次黄嘌呤次黄嘌呤 黄
7、嘌呤黄嘌呤 H H2 2O+OO+O2 2 H H2 2O O2 2 H H2 2O+OO+O2 2 H H2 2O O2 2 尿囊素尿囊素 尿酸尿酸 H H2 2O COO CO2 2+H+H2 2O O2 2 2H 2H2 2O+OO+O2 2 尿囊酸尿囊酸 尿素尿素 + + 乙醛酸乙醛酸 H H2 2O 2HO 2H2 2O O 4NH4NH3 3 + 2CO + 2CO2 2 （植物）（植物）腺嘌呤脱氨酶腺嘌呤脱氨酶鸟嘌呤脱氨酶鸟嘌呤脱氨酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶尿酸氧化酶尿酸氧化酶某些硬骨某些硬骨鱼类鱼类尿囊酸酶尿囊酸酶脲酶脲酶除灵长类外其除灵长类外其它哺乳类
8、动物它哺乳类动物人类、灵长类动物、人类、灵长类动物、鸟类、昆虫鸟类、昆虫大多数鱼类、两大多数鱼类、两栖类动物栖类动物甲壳类动物、软体动物甲壳类动物、软体动物各种生物嘌呤碱的代谢产物各种生物嘌呤碱的代谢产物嘌呤代谢产物嘌呤代谢产物排泄动物排泄动物尿酸尿酸人类、灵长类动物、鸟类、昆虫人类、灵长类动物、鸟类、昆虫尿囊素尿囊素除灵长类外其它哺乳类动物除灵长类外其它哺乳类动物尿囊酸尿囊酸某些硬骨鱼类某些硬骨鱼类尿素、乙醛酸尿素、乙醛酸大多数鱼类、两栖类动物大多数鱼类、两栖类动物氨、二氧化碳氨、二氧化碳甲壳类动物、软体动物甲壳类动物、软体动物 3. 3. 嘧啶的降解嘧啶的降解v 嘧啶核苷酸可首先在嘧啶核苷
9、酸可首先在核苷酸酶核苷酸酶和和核苷磷核苷磷酸化酶酸化酶的催化下，除去磷酸和核糖，产生的的催化下，除去磷酸和核糖，产生的嘧啶碱可在体内进一步分解代谢。不同的嘧嘧啶碱可在体内进一步分解代谢。不同的嘧啶碱其分解代谢的产物不同，其降解过程主啶碱其分解代谢的产物不同，其降解过程主要在要在肝脏肝脏进行。进行。 v 胞嘧啶胞嘧啶 尿嘧啶尿嘧啶 二氢尿嘧啶二氢尿嘧啶 H H2 2O NHO NH3 3 NAD(P)H+H NAD(P)H+H+ + NAD(P) NAD(P)+ + H H2 2O O - -丙氨酸丙氨酸 - -脲基丙酸脲基丙酸 H2O v 胸腺嘧啶胸腺嘧啶 二氢胸腺嘧啶二氢胸腺嘧啶 NAD(P
10、)H+HNAD(P)H+H+ + NAD(P) NAD(P)+ + H H2 2O O - -氨基异丁酸氨基异丁酸 - -脲基异丁酸脲基异丁酸 H H2 2O O 胞嘧啶脱氨酶胞嘧啶脱氨酶二氢尿嘧啶脱氢酶二氢尿嘧啶脱氢酶二氢嘧啶酶二氢嘧啶酶脲基丙酸酶脲基丙酸酶二氢尿嘧啶脱氢酶二氢尿嘧啶脱氢酶二氢嘧啶酶二氢嘧啶酶脲基丙酸酶脲基丙酸酶NH3+CO2+NH3+CO2+第二节第二节 核酸的合成代谢核酸的合成代谢 从头合成从头合成基本途径基本途径 半合成（补救合成）半合成（补救合成）（CO2/NH3/AA/戊糖）戊糖） 核苷酸核苷酸 （d）NDPATP核糖、氨基酸、核糖、氨基酸、CO2、NH3核糖核苷酸
11、核糖核苷酸脱氧核苷酸脱氧核苷酸辅酶辅酶RNA核苷核苷碱基碱基脱氧核苷脱氧核苷DNA一、嘌呤核苷酸的合成代谢：一、嘌呤核苷酸的合成代谢：v核苷酸合成的核苷酸合成的2 2条途径：条途径：1 1、从头合成途径：、从头合成途径： 利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位、利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位、二氧化碳等简单化合物为原料，经一系二氧化碳等简单化合物为原料，经一系列酶促反应合成核苷酸的过程。主要在列酶促反应合成核苷酸的过程。主要在肝进行。肝进行。主要的合成途径。主要的合成途径。2 2、补救合成途径：、补救合成途径： 利用体内游离的碱基或核苷，经利用体内游离的碱基或核苷，经过简单反应过程合成核苷酸。主要在过
12、简单反应过程合成核苷酸。主要在脑、骨髓等组织进行。脑、骨髓等组织进行。次要合成途径。次要合成途径。一、嘌呤核苷酸的合成：一、嘌呤核苷酸的合成：（一）嘌呤核苷酸的从头合成途径（一）嘌呤核苷酸的从头合成途径v原料：原料：天冬氨酸天冬氨酸、甘氨酸甘氨酸、谷氨酰胺、谷氨酰胺、一碳一碳单位、单位、COCO2 2、PRPPPRPPN3N9N7N1C2C6C4C5C8来自谷氨酰胺的酰来自谷氨酰胺的酰胺氮胺氮来自甲来自甲酸酸一一碳单位碳单位来自甲来自甲酸酸一一碳单位碳单位来自天冬氨来自天冬氨酸酸来自甘氨来自甘氨酸酸来自来自COCO2 2v过程：5-磷酸核糖+ATP PRPP+AMP IMP AMP GMPPR
13、PP合成酶合成酶天冬氨酸天冬氨酸甘氨酸甘氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺一碳单位一碳单位CO212PP-1-R-5-PH2N-1-R-5-P酰胺转移酶酰胺转移酶GlnGlu H2C-NH2O=C NH R-5-P5-磷酸核糖胺磷酸核糖胺PRA甘氨酰胺核苷酸甘氨酰胺核苷酸GARGAR合成酶合成酶Mg2+甘氨酸甘氨酸ATP NH H2C CHOO=C NH R-5-P甲酰甘氨酰胺核苷酸甲酰甘氨酰胺核苷酸FGAR转甲酰基酶转甲酰基酶N5N10-CH=FH4FH4 NH H2C CHOO=C NH R-5-P甲酰甘氨酰胺核苷酸甲酰甘氨酰胺核苷酸 FGAR NH H2C CHOHN=C NH R-5-P HC N
14、C CHH2N N R-5-P甲酰甘胺咪核苷酸甲酰甘胺咪核苷酸FGAM5-氨基咪氨基咪唑核苷酸唑核苷酸AIRGlnGluATPMg2+AIR合合成酶成酶ATPMg2+K+ HC N C CHH2N N R-5-P5-氨基咪唑核苷酸氨基咪唑核苷酸AIR羧化酶羧化酶CO2 O C NHO C CH CH2N N R-5-P5-氨基咪唑氨基咪唑4-羧酸核苷酸羧酸核苷酸CAIRHOOC H2C HCHOOCOCCCNHNCHR-5-PNH2N5-氨基咪唑氨基咪唑4-（N-琥珀酸）琥珀酸）-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸SAICAR合成酶合成酶天冬氨酸ATPMg2+OCCCH2 NNCHNH2NR-5-P5-
15、氨基咪唑氨基咪唑4-（N-琥珀酸）琥珀酸）-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸SAICAR裂解酶裂解酶延胡索酸延胡索酸 5-氨基咪唑氨基咪唑4-甲酰甲酰胺核苷酸胺核苷酸AICAROCCCH2 NNCHNHNR-5-PO=CH5-甲酰氨基甲酰氨基咪唑咪唑4-甲酰甲酰胺核苷酸胺核苷酸FAICARN10-CHOFH4FH4转甲酰基酶转甲酰基酶K+OCCCH2 NNCHNHNO=CH5-甲酰氨基咪唑甲酰氨基咪唑4-甲酰胺核苷甲酰胺核苷酸酸FAICARR-5-POCCCH NNCHNNHR-5-PHC次黄嘌呤核苷酸次黄嘌呤核苷酸IMP环水解酶环水解酶H2OvAMP和GMP的生成：v由由AMP、GMP转变为转变为A
16、TP和和GTP： AMP ADP ATP GMP GDP GTP激酶激酶激酶激酶激酶激酶激酶激酶ATPATPATPATPADPADPADPADP（二）嘌呤核苷酸的补救合成：（二）嘌呤核苷酸的补救合成：v两种酶催化两种酶催化嘌呤合成嘌呤核苷酸：嘌呤合成嘌呤核苷酸：腺嘌腺嘌呤磷酸核糖转移酶呤磷酸核糖转移酶（APRTAPRT），），次黄嘌呤次黄嘌呤- -鸟嘌呤磷酸核糖转移酶鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）。 腺嘌呤腺嘌呤+PRPP AMP+PPi 次黄嘌呤次黄嘌呤 IMP 鸟嘌呤鸟嘌呤 GMPv嘌呤核苷的再利用嘌呤核苷的再利用： 腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷 AMPAPRT+PRPPHGPRT腺苷激酶腺苷
17、激酶ATPADP二、嘧啶核苷酸的合成二、嘧啶核苷酸的合成（一）从头合成（一）从头合成v先合成嘧啶环，再先合成嘧啶环，再由嘧啶和由嘧啶和PRPP合成嘧合成嘧啶核苷酸。啶核苷酸。v先合成先合成UMP，再进一步转变为胞嘧啶核再进一步转变为胞嘧啶核苷酸和胸腺嘧啶核苷酸苷酸和胸腺嘧啶核苷酸。1、从头合成的过程：、从头合成的过程：（1）UMP的合成：的合成：vUMP合成原料：合成原料：谷氨酰胺谷氨酰胺、CO2、（谷氨酰胺谷氨酰胺+CO2氨基甲酰磷酸）、天冬氨酸、氨基甲酰磷酸）、天冬氨酸、PRPP。来自天冬氨酸来自天冬氨酸来自来自CO2来自来自GlnNNCCCC654321v合成过程合成过程： Gln+HC
18、O3- H2N-CO-O-HPO3-+Glu氨基甲酰磷氨基甲酰磷酸合成酶酸合成酶2ATP2ADPPi NH2O=C O-P+HOOC CH2 CH H2N COOH HO-C CH2 CH N COOHO H2N OCH天冬氨酸氨基天冬氨酸氨基甲酰基转移酶甲酰基转移酶Pi氨甲酰天冬氨酸氨甲酰天冬氨酸ASP氨甲酰氨甲酰天冬氨酸天冬氨酸 C CH2 CH N COOHO H N OCH二氢二氢乳乳清酸清酸二氢乳二氢乳清酸酶清酸酶H2O C CH C N COOHO H N OCH乳清酸乳清酸脱氢酶脱氢酶NAD+NADH+H+ C CH C N COOHO H N OCR-5-P乳清酸核苷酸乳清酸核
19、苷酸磷酸核糖磷酸核糖转移酶转移酶PRPPPPi C CH C N COOHO H N OCR-5-P乳清酸核苷酸乳清酸核苷酸OMP C CH CH N O H N OCR-5-P尿嘧啶核苷酸尿嘧啶核苷酸UMPOMP脱羧酶CO2（2）UTP、CTP的合成：vUMP UDP UTPvUTP+Gln+ATP CTP+Glu+ADP+Pi尿苷酸激酶尿苷酸激酶ATPATPADPADPCTP合成酶合成酶 C CH CH N NH2 N OCR-5-PPP（二）嘧啶核苷酸的补救合成：（二）嘧啶核苷酸的补救合成：v由嘧啶碱合成嘧啶核苷酸：嘧啶磷酸核糖转由嘧啶碱合成嘧啶核苷酸：嘧啶磷酸核糖转移酶可催化移酶可催化
20、U、T、O合成相应核苷酸。合成相应核苷酸。 嘧啶嘧啶+PRPP嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸+PPiv嘧啶核苷的利用；嘧啶核苷的利用； 尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷+ATP UMP+ADP 脱氧胸苷脱氧胸苷+ATP dTMP+ADP尿苷激酶尿苷激酶胸苷激酶胸苷激酶三、脱氧核糖核苷酸的生成：三、脱氧核糖核苷酸的生成：v脱氧核糖核苷酸（包括嘌呤核苷酸和嘧脱氧核糖核苷酸（包括嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸）是在二磷酸核苷（啶核苷酸）是在二磷酸核苷（NDP）水）水平还原生成的。平还原生成的。dNDPNDPADPGDPCDPUDPdADP dGDP dCDP dUDP核糖核苷酸还原酶核糖核苷酸还原酶 Mg2+NADP+H2ONA
21、DPH+H+ C CH CH N O H N OCdR-5-PdUMP C C CH N O H N OCdR-5-PdTMPCH3TMP合成酶合成酶N5， N10-CH2-FH4FH2dTMPdTDPdTTP参与DNA合成。dTMP的合成：FH4v由由dNDP转变为转变为dNTP激酶激酶ATPADPdADP dGDP dCDP dTDPdATP dGTP dCTP dTTPDNA合成合成原料原料四、核苷酸的抗代谢物四、核苷酸的抗代谢物（一）嘌呤核苷酸的抗代谢物：（一）嘌呤核苷酸的抗代谢物：v嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨嘌呤、氨基酸、叶酸的类似物。基酸、叶酸的类
22、似物。v方式：竞争性抑制或方式：竞争性抑制或“以假乱真以假乱真”等。等。v作用：干扰或阻断嘌呤核苷酸的合成作用：干扰或阻断嘌呤核苷酸的合成，进而影响核酸和蛋白的合成。进而影响核酸和蛋白的合成。抗肿瘤抗肿瘤。v嘌呤类似物：嘌呤类似物：6-6-巯基嘌呤（巯基嘌呤（6-MP6-MP）、6-6-巯基鸟嘌呤、巯基鸟嘌呤、8-8-氮杂鸟嘌呤等。氮杂鸟嘌呤等。OHCCC NNCHNHNHHCSHCCC NNCHNHNHHC次黄嘌呤次黄嘌呤6-巯基嘌呤巯基嘌呤6-MP6-MP的作用：的作用：在体内转变为在体内转变为6-MP6-MP核苷酸，核苷酸， 抑制抑制IMPAMPIMPAMP、GMPGMP；反馈反馈抑制酰
23、胺转移抑制酰胺转移酶；酶；6-MP6-MP抑抑制制HGPRTHGPRTv氨基酸类似物：氮杂丝氨酸氨基酸类似物：氮杂丝氨酸、6-6-重氮重氮5-5-氧正亮氨酸。氧正亮氨酸。干扰谷氨酰胺在嘌呤核苷干扰谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中的作用。酸合成中的作用。 O NH2H2N-C-CH2-CH2-CH-COOH O NH2N+ N-CH2 -C -O -CH2 -CH-COOH O NH2N+ N-CH2 -C -CH2 -CH2 -CH-COOH谷氨酰胺谷氨酰胺氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸6-重氮重氮5-氧氧正亮氨酸正亮氨酸v叶酸类似物：氨基蝶呤叶酸类似物：氨基蝶呤、甲氨蝶呤（、甲氨蝶呤（MTXMTX）抑制二氢
24、叶酸还原酶，干扰一碳单位在嘌抑制二氢叶酸还原酶，干扰一碳单位在嘌呤核苷酸合成中的作用。呤核苷酸合成中的作用。（二）嘧啶核苷酸的抗代谢物：（二）嘧啶核苷酸的抗代谢物：v嘧啶类似物嘧啶类似物5-5-氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5-FU5-FU），在体，在体内合成内合成FdUMPFdUMP，类似，类似dUMPdUMP，竞争性抑制，竞争性抑制dTMPdTMP合成酶；合成酶；5-FU5-FU还可合成还可合成FUTPFUTP，在合，在合成成RNARNA时以时以FUMPFUMP形式参入，破坏形式参入，破坏RNARNA的结的结构和功能。构和功能。 C C CH NH O H N OCCH3 C C CH N H O
25、H N OCF5-FUTv氮杂丝氨酸抑制氮杂丝氨酸抑制CTP合成合成；氨甲蝶呤抑氨甲蝶呤抑制制dTMP合成。合成。v核苷类似物阿糖胞苷抑制核苷类似物阿糖胞苷抑制CDPdCDP。 复习思考题复习思考题1 1、比较核苷酸的从头合成与补救合成的不、比较核苷酸的从头合成与补救合成的不同。同。2 2、从合成原料、合成过程、调节等方面比、从合成原料、合成过程、调节等方面比较嘌呤核苷酸与嘧啶核苷酸的从头合成。较嘌呤核苷酸与嘧啶核苷酸的从头合成。3 3、写出核苷酸还原酶、黄嘌呤氧化酶、写出核苷酸还原酶、黄嘌呤氧化酶、dTMPdTMP合成酶催化的反应。合成酶催化的反应。4 4、试述、试述5-FU5-FU、6-MP6-MP、氮杂丝氨酸、阿糖胞、氮杂丝氨酸、阿糖胞苷、别嘌呤醇、氨甲蝶呤等药物作用的苷、别嘌呤醇、氨甲蝶呤等药物作用的生化机理。生化机理。
