1、阿尔茨海默病的神经生物学一、一、一般介绍一般介绍ADAD的发现的发现19061906年，德国神经科学家年，德国神经科学家 Alois Alzheimer (1864-1915)Alois Alzheimer (1864-1915)首次报道了一个病例：女性，首次报道了一个病例：女性，5151岁，岁，健忘健忘智力下降智力下降严重痴呆；严重痴呆；抑郁、妄想、幻觉；生活不能自理；抑郁、妄想、幻觉；生活不能自理；历时历时4 4年半而死亡。年半而死亡。Dr. Alois_Alzheimer* * 2006 2006年为年为100100周年；周年； “世界早老性痴呆日世界早老性痴呆日” ” -9-9月月21
2、21日日病理解剖发现：脑组织普遍萎缩；病理解剖发现：脑组织普遍萎缩；“异常的结构形成异常的结构形成”淀粉样斑块淀粉样斑块“密集的束密集的束”神经原纤维缠结神经原纤维缠结“特殊的物质特殊的物质”淀粉样淀粉样b b蛋白蛋白19101910年，年，CraepilinCraepilin命名该疾病为：命名该疾病为：Alzheimers DiseaseAlzheimers Disease“I have recently been told that I am I have recently been told that I am one of the millions of Americans one o
3、f the millions of Americans who will be afflicted who will be afflicted with Alzheimers diseasewith Alzheimers disease”“I now begin the journey I now begin the journey that will lead me into that will lead me into the sunset of my lifethe sunset of my life.” - Ronald Reagan 1911-2004, in his letter
4、to “My Fellow Americans,” November 5, 1994Ronald Reagan引起痴呆引起痴呆（dementia）的疾病的疾病 痴呆：痴呆：是是获得性获得性、持续性持续性的智能损害综合症，具有至少三项精神活的智能损害综合症，具有至少三项精神活动受损：语言、记忆、视空间能力、情感、人格和其他认知功能（如计动受损：语言、记忆、视空间能力、情感、人格和其他认知功能（如计算力、抽象判断力）；算力、抽象判断力）； 国外资料国外资料: AD, 50-75%: AD, 50-75%； VD, 10-20%VD, 10-20%各类痴呆患病率的构成比各类痴呆患病率的构成比 ( (
5、美国某调查资料美国某调查资料) ) 各类痴呆患病率的构成比各类痴呆患病率的构成比 ( (英国某调查资料英国某调查资料) ) 老年人痴呆共老年人痴呆共109例：例：82%10.60%7.40%ADVD其他其他各类痴呆患病率的构成比各类痴呆患病率的构成比( (国内某调查资料国内某调查资料) ) ADAD和和VDVD的鉴别的鉴别-HIS-HIS 鉴定须在痴呆诊断确认后进行；鉴定须在痴呆诊断确认后进行； 19751975年，年，HanchinskiHanchinski制定制定HanchinskiHanchinski缺血缺血指数量表（指数量表（Hanchinski Ischemic ScoreHanch
6、inski Ischemic Score，HISHIS）；）； HISHIS仅用于仅用于老年性痴呆老年性痴呆和和血管性痴呆血管性痴呆的鉴别的鉴别诊断；诊断；满分为满分为1818分；分；得分得分7 7分：血管性痴呆分：血管性痴呆得分得分4 4分：老年性痴呆分：老年性痴呆得分得分4-74-7：混合型：混合型 结果分析：结果分析：HISHIS内容内容 项目项目是是否否0101、急性起病、急性起病0202、阶梯式恶化、阶梯式恶化0303、波动性病程、波动性病程0404、夜间意识模糊、夜间意识模糊0505、人格相对保持完整、人格相对保持完整0606、情绪低落、情绪低落0707、躯体诉述、躯体诉述0808
7、、情感失禁、情感失禁0909、有高血压或高血压史、有高血压或高血压史1010、中风史、中风史1111、动脉硬化、动脉硬化1212、局灶神经系症状（脑影像、局灶神经系症状（脑影像3 3个以上病灶）个以上病灶）1313、局灶性神经系体征、局灶性神经系体征2 21 12 21 11 11 11 11 11 12 21 12 22 20 00 00 00 00 00 00 00 00 00 00 00 00 0二、二、ADAD主要症状及临床分期主要症状及临床分期（一）（一）ADAD的三个主要症状群的三个主要症状群(ABC)(ABC)日常生活日常生活（ADL）行为行为（Behavior）认知（认知（Co
8、gnitionCognition）1 1、日常生活能力（、日常生活能力（Activity of Daily Activity of Daily Living , ADLLiving , ADL）下降）下降 基本生活能力基本生活能力 穿衣，进食，上厕所，梳洗，行走，洗澡穿衣，进食，上厕所，梳洗，行走，洗澡 应用工具能力应用工具能力 打电话，购物，备餐，做家务，洗衣，吃药，打电话，购物，备餐，做家务，洗衣，吃药，乘车，自理经济乘车，自理经济* * 日常生活能力量表日常生活能力量表 （美国（美国LawtonLawton和和BrodyBrody制定于制定于19691969年）年） (1) (1) 躯体
9、生活自理量表躯体生活自理量表 (2) (2) 工具性日常生活活动量表工具性日常生活活动量表日常生活能力量表日常生活能力量表（Activity of Daily Living Scale）总分量低于总分量低于1616分，为完全正常。大于分，为完全正常。大于1616分，不同程度功能下降。分，不同程度功能下降。单项单项1 1分为正常，分为正常，2 24 4分为功能下降。分为功能下降。2 2项或项或2 2项以上项以上3 3，或总分，或总分2222，为功能有明显障碍。，为功能有明显障碍。躯体生活躯体生活（6 6项）：项）：穿衣穿衣 1 2 3 41 2 3 4吃饭吃饭 1 2 3 41 2 3 4上厕所
10、上厕所 1 2 3 41 2 3 4梳洗梳洗 1 2 3 41 2 3 4行走行走 1 2 3 41 2 3 4洗澡洗澡 1 2 3 41 2 3 4工具生活工具生活（8 8项）：项）：打电话打电话 1 2 3 41 2 3 4购物购物 1 2 3 41 2 3 4做饭菜做饭菜 1 2 3 41 2 3 4做家务做家务 1 2 3 41 2 3 4洗衣洗衣 1 2 3 41 2 3 4吃药吃药 1 2 3 41 2 3 4乘车乘车 1 2 3 41 2 3 4自理经济自理经济 1 2 3 41 2 3 4标准：标准：1 1分分 自己完全可做；自己完全可做； 2 2分分 有些困难；有些困难； 3
11、 3分分 需要帮助；需要帮助； 4 4分分 根本无法做根本无法做2 2、精神及行为、精神及行为(Behavior)(Behavior)异异常常 个性改变：个性改变： 开朗开朗浮夸；谨慎浮夸；谨慎退缩；节俭退缩；节俭吝啬吝啬 情感淡漠、兴趣减少、主动性差情感淡漠、兴趣减少、主动性差 幻觉、妄想、多疑幻觉、妄想、多疑 行为异常行为异常 激越激越/ /攻击、游荡攻击、游荡/ /尾随、日夜倒错、不尾随、日夜倒错、不主动进食、随地大小便主动进食、随地大小便 3 3、认知、认知(Cognition)(Cognition)障碍障碍 记忆障碍记忆障碍 （近期记忆、远期记忆）（近期记忆、远期记忆） 语言障碍语言
12、障碍 非语言性认识功能障碍非语言性认识功能障碍定向；定向；时间、地点、人物识别；时间、地点、人物识别；视空间能力视空间能力 注意力、计算能力、判断和解决问题能力注意力、计算能力、判断和解决问题能力下降下降学习和记忆学习和记忆脑的高级功能脑的高级功能语言功能语言功能非语言性认识功能非语言性认识功能* * 条件反射条件反射感觉性记忆感觉性记忆 即时感觉性信息在脑的感觉代表即时感觉性信息在脑的感觉代表区贮存的阶段。信息在此阶段保区贮存的阶段。信息在此阶段保留的时间很短，一般不超过留的时间很短，一般不超过1 1秒。秒。记忆分类（按形成过程）记忆分类（按形成过程）第一级记忆第一级记忆 即时应用性信息可进
13、入此过程，即时应用性信息可进入此过程，信息在此阶段的保留时间仍很短，信息在此阶段的保留时间仍很短，约几秒钟。约几秒钟。第二级记忆第二级记忆 反复应用的信息反复应用的信息可进入此过程，可进入此过程，信息在此可以保存数分至数年。信息在此可以保存数分至数年。属于长时性记忆。属于长时性记忆。第三级记忆第三级记忆 终年累月运用的信息可转入此阶段，终年累月运用的信息可转入此阶段，是终身难忘的记忆。是终身难忘的记忆。储存新的信息或回忆原有信息产生困难。储存新的信息或回忆原有信息产生困难。顺行性遗忘症：顺行性遗忘症：不能保留新近获得的信息。不能保留新近获得的信息。 多见于慢性酒精中毒、多见于慢性酒精中毒、AD
14、AD。 机制机制； 信息不能从短时性记忆转入长时性记忆信息不能从短时性记忆转入长时性记忆逆行性遗忘症：逆行性遗忘症：不能回忆发病前一段时间的经不能回忆发病前一段时间的经历。多见于脑震荡、电击和麻历。多见于脑震荡、电击和麻醉等醉等 机制：机制：第二级记忆中的信息不能读出或第二级记第二级记忆中的信息不能读出或第二级记忆本身发生紊乱忆本身发生紊乱 。记忆障碍记忆障碍语言性认知功能语言性认知功能左侧大脑半球左侧大脑半球- -优势半球优势半球有一定的遗传因素；有一定的遗传因素；主要是后天生活实践主要是后天生活实践，人类惯用右手，人类惯用右手不会说话，但与发音不会说话，但与发音有关的肌肉并不麻痹有关的肌肉
15、并不麻痹 不会书写，但手部肌不会书写，但手部肌肉其他运动正常肉其他运动正常 正常正常听不懂别人谈话，但听不懂别人谈话，但听觉功能正常听觉功能正常看不懂文字含义，但看不懂文字含义，但视觉功能正常视觉功能正常 运动性失语症运动性失语症失写症失写症感觉性失语症感觉性失语症失读症失读症中央前回底部前中央前回底部前方方BrocaBroca三角区三角区(S)(S)额中回后部接近额中回后部接近手代表区手代表区颞上回后部颞上回后部(H)(H)角回角回(S)(S)功能障碍名称功能障碍名称受损部位受损部位出现症状出现症状 包括：空间辨认包括：空间辨认触觉识别触觉识别听觉认识（音乐欣听觉认识（音乐欣赏）、视觉认识（
16、物品、相貌、颜色、图形）等赏）、视觉认识（物品、相貌、颜色、图形）等 损伤障碍损伤障碍-失认症：失认症： 不能识别物品（视或触）、熟悉的声音、别人不能识别物品（视或触）、熟悉的声音、别人甚至自己的面貌、地点；穿衣失用症；不分左甚至自己的面貌、地点；穿衣失用症；不分左右、不能绘制图表右、不能绘制图表 右侧大脑半球右侧大脑半球- -非语词性认知功能非语词性认知功能大脑皮层非语言性认知功能大脑皮层非语言性认知功能认知障碍评定量表认知障碍评定量表-简易精神状态检查（简易精神状态检查（Folstein, 1975年）年） (Mini Mental State Examination, MMSE) -长谷
17、川痴呆量表（长谷川痴呆量表（1974年）年） (Hasegawas Dementia Scale, HDS)-韦氏记忆量表韦氏记忆量表 (Wechsler Memory Scale, WMS)其它认知功能检测量表其它认知功能检测量表 CLOCK DRAWING（画钟测验）（画钟测验） ANIMAL NAMING (1 minute) MATTIS DEMENTIA RATING SCALE（Mattis痴呆评定量表（痴呆评定量表（DRS） ALZHEIMERS DISEASE ASSESSEMENT SCALE (ADAS) （Alzheimer病评估量表，病评估量表，ADAS） BRIEF
18、ALZHEIMER SCREEN (BAS) MMSE，即，即Mini-Mental State Examination，简易精神状态检查简易精神状态检查 Folstein 1975 1975年编制，是国内外最普及、年编制，是国内外最普及、 最常用的老年痴呆筛查量表最常用的老年痴呆筛查量表 敏感性强、易操作、耗时少，主要用于筛敏感性强、易操作、耗时少，主要用于筛查查 痴呆诊断的敏感性大多在痴呆诊断的敏感性大多在80%80%90%90%认知障碍的评定认知障碍的评定- -MMSEMMSE项目及评分标准项目及评分标准 项目：项目： 01：时间定向：时间定向 5分分 02：地点定向：地点定向 5分分
19、03：瞬时记忆：瞬时记忆 3分分 04：计算能力：计算能力 6分分 05：短时记忆：短时记忆 3分分 06：物品命名：物品命名 3分分 07：语言复述：语言复述 1分分 08：阅读理解：阅读理解 1分分 09：语言理解：语言理解 1分分 10：言语表达：言语表达 1分分 11：图形描画：图形描画 1分分总分：总分：30分分正常值：正常值：文盲（未受教育）文盲（未受教育）17分；分；小学（教育年限小学（教育年限6年）年） 20分；分；中学（教育年限中学（教育年限6年）年） 24分分痴呆：轻度痴呆：轻度痴呆：13-23分分中度痴呆：中度痴呆：5-12分分重度痴呆：重度痴呆：5分分 评价：评价：MM
20、SEMMSE中文版中文版 1. 今年的年份？今年的年份？ 现在是什么季节？现在是什么季节？ 现在是几月份？现在是几月份？ 今天是几号？今天是几号？ 今天是星期几？今天是星期几？2. 现在我们在哪个城市？现在我们在哪个城市？ 哪个区（县）？哪个区（县）？ 什么街（乡）？什么街（乡）？ 什么医院？什么医院？ 1.1. 这里是第几层楼？这里是第几层楼？正确正确 错误错误 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0MMSEMMSE中文版中文版3.3.我告诉您三样东西，我讲完之后请您重复我告诉您三样东西，我讲完之后请您重复说一遍这三样东西是什么？并记住它们。说一遍这三
21、样东西是什么？并记住它们。 皮球皮球 国旗国旗 树木树木4. 1007? 连续数次连续数次 1007? 937? 867? 797? 727? 657?1 01 01 01 01 01 01 01 01 0MMSEMMSE中文版中文版5.5.现在请您告诉我，刚才我要你记住的三现在请您告诉我，刚才我要你记住的三样东西是什么？样东西是什么？ 皮球皮球 国旗国旗 树木树木6. 6. （检查者拿出手表）请问这是什么？（检查者拿出手表）请问这是什么？ （检查者拿出铅笔）请问这是什么？（检查者拿出铅笔）请问这是什么？7. 7. 请您跟我说请您跟我说“四十四只石狮子四十四只石狮子”8.8.（检查者给受试者一
22、张卡片，上面写有（检查者给受试者一张卡片，上面写有“闭上您的眼睛闭上您的眼睛” ” ）请照着所写的去）请照着所写的去做做1 01 01 01 01 01 01 0MMSEMMSE中文版中文版9. 9. 我给您一张纸，请您按我说的去做。我给您一张纸，请您按我说的去做。现在开始现在开始, , 用右手拿着这张纸用右手拿着这张纸 用双手把纸对折起来用双手把纸对折起来 放在你的左腿上放在你的左腿上10.10.请您给我写（说）一个完整的句子请您给我写（说）一个完整的句子（句子必须有主语、动词）（句子必须有主语、动词）11.11.（出示图案）请您照着这个样子把（出示图案）请您照着这个样子把它画下来它画下来1
23、 01 01 01 01 0Estimate MMSE as a function of time051015202530-10-8-6-4-20246810Estimated years into illnessMMSE scoreAAMI (年龄相关的记忆损害) / / MCI (轻度认知功能损害);ALZHEIMERS DISEASEALZHEIMERS DISEASEAshford et al., 1995痴呆：痴呆：轻度痴呆：轻度痴呆：13-23分分中度痴呆：中度痴呆：5-12分分重度痴呆：重度痴呆：19) - CERAD data set024681012010203040numb
24、er of animals namedpercent of totalNormal Controls, CS = 1, n = 386Alzheimer patients, CS = 0, n = 380ANIMAL NAMING（1min)Animals named in 30 seconds (mms19)02468101214160510152025number of animals namedpercent of totalNormal Controls, n=386Mild Alzheimer Patients, n=380JW Ashford, MD PhD, 2001ANIMAL
25、 NAMING（30sec)Brief Alzheimer Screen (BAS) Repeat these three words: “apple, table, penny”. So you will remember these words, repeat them again. What is todays date? D = 1 if within 2 days. Spell the word “WORLD” backwards S = 1 point for each word in correct order “Name as many animals as you can i
26、n 30 seconds, GO!” A = number of animals “What were the 3 words I asked you to repeat?” (no prompts) R = 1 point for each word recalledBAS = 3 x R + 2/3 x A + 5 x D + 2 x S 0102030405060708090Percent of Validation Sample3-222324252627-39BAS ScoreMild ADControlJW Ashford, MD PhD, 2001Mendiondo et al.
27、, 2004（二）（二）ADAD的临床分期的临床分期 早、中、晚三期早、中、晚三期 缓慢进展，逐渐加重缓慢进展，逐渐加重8 years average. Range 2-20 years1. 1. 早期早期( (健忘期）健忘期） 近期记忆障碍，个人经历的记忆缺陷近期记忆障碍，个人经历的记忆缺陷 注意力不集中兴趣及积极性减退注意力不集中兴趣及积极性减退 学习知识、掌握新技能的能力下降学习知识、掌握新技能的能力下降 个性改变（多为原性格加强：开朗个性改变（多为原性格加强：开朗浮夸；谨浮夸；谨慎慎退缩；节俭退缩；节俭吝啬）、情感淡漠（漠不关吝啬）、情感淡漠（漠不关心，抑郁）心，抑郁） 可有多疑、固执
28、与斤斤计较可有多疑、固执与斤斤计较 不能完成复杂工作不能完成复杂工作* * 症状很轻微，进展很缓慢，常被忽略和认为是症状很轻微，进展很缓慢，常被忽略和认为是老年人的自然过程。老年人的自然过程。2. 2. 中期（混乱期）中期（混乱期） 近事遗忘（顺行）严重，远事（逆行）遗忘也近事遗忘（顺行）严重，远事（逆行）遗忘也常受影响；常受影响； 认知功能明显障碍，智能减退：语言（听说读认知功能明显障碍，智能减退：语言（听说读写）和非语言（空间辨认）认识功能写）和非语言（空间辨认）认识功能；定向；定向力、计算力、理解判断力障碍力、计算力、理解判断力障碍 人格变化相当显著、情绪不稳定、注意力涣散、人格变化相当
29、显著、情绪不稳定、注意力涣散、行为异常，可有幻觉、妄想等行为异常，可有幻觉、妄想等 生活自理能力降低需要别人的帮助生活自理能力降低需要别人的帮助 3. 3. 晚期（痴呆期）晚期（痴呆期） 记忆功能严重下降：忘记配偶的名字、忘记最近的经历记忆功能严重下降：忘记配偶的名字、忘记最近的经历及大部分过去的经历及大部分过去的经历 不能语言交流（听说读写），不能识别自我（镜中或照不能语言交流（听说读写），不能识别自我（镜中或照片）、家庭成员及周围环境，不知道年份和季节片）、家庭成员及周围环境，不知道年份和季节 计算力障碍：做计算力障碍：做1010以内的加减法有困难以内的加减法有困难 日常生活需要照顾，外出
30、需要帮助日常生活需要照顾，外出需要帮助 日夜节律紊乱日夜节律紊乱 广泛皮层性神经系统症状和体征（内脏和躯体运动）广泛皮层性神经系统症状和体征（内脏和躯体运动） 常常死于并发症，如感染、营养不良、内脏疾病或衰竭常常死于并发症，如感染、营养不良、内脏疾病或衰竭 三、三、ADAD的流行病学调查的流行病学调查 AD的发病率的发病率 AD的危险因素的危险因素人类预期寿命迅速提高人类预期寿命迅速提高 全世界：全世界： 29岁岁 66岁（岁（ 1950-2002年）年）美国：平均美国：平均77.6岁，男岁，男 74.8，女，女 80.1 （2005）中国大陆：中国大陆：35岁岁71.4岁（岁（1949-20
31、00年）年）日本：平均日本：平均82岁，男岁，男 78, 女女 85（ 2003） 2005年世卫年世卫193个成员国平均寿命个成员国平均寿命 圣马力诺男性最长命，平均可活到80岁； 澳洲、冰岛、日本、瑞典及瑞士男性的平均寿命亦达79岁； 加拿大、摩纳哥及新加坡等地男性寿命为78岁； 英、法、德男性亦有77岁； 美国及古巴等男士寿命则为75岁； 中国男性平均寿命为71岁。 日本最长命，平均寿命为86岁； 摩纳哥妇女紧随其后，她们平均活至85岁； 西班牙、澳洲、法国、意大利及瑞士等地的女性平均活至84岁； 英国及美国妇女一般寿命分别为81岁及80岁； 中国女性则为74岁。 非洲塞拉利昂的男士及非
32、洲斯威士兰的女性，均37岁男性女性社会老龄化程度加重社会老龄化程度加重国际标准：国际标准：1 1）6060岁以上岁以上10%10%； 2 2）6565岁以上岁以上7%7%发达国家：发达国家：20%20%（20022002年年, ,意大利意大利25%25%，德国、希，德国、希 腊、日本腊、日本24%24%，瑞典，瑞典23%23%）中国大陆：中国大陆： 10.710.7 (2000(2000年，北京市年，北京市1414，上海卢，上海卢湾区湾区20.67%20.67% ) )预测：预测：20152015年年1515，20302030年年2424，20502050年年3030* * 十十. .一国际老
33、年人节一国际老年人节 老人数量从总人口的老人数量从总人口的7增加到增加到14，法国花了，法国花了114年；瑞典花了年；瑞典花了82年；英年；英国和德国花了约国和德国花了约50年。而日本则从年。而日本则从1970年到年到1994年仅花了年仅花了24年的时间。年的时间。日本人口在世界上老龄化速度最快日本人口在世界上老龄化速度最快人口老龄化的影响人口老龄化的影响- -潜在支持比下降潜在支持比下降 “潜在支持比潜在支持比”：每：每1 1个个6565岁人口相应的岁人口相应的15-6415-64岁岁人口数，表明劳动年龄人口潜在的抚养负担；人口数，表明劳动年龄人口潜在的抚养负担； 潜在支持比对社会保障制度具
34、有重要意义；潜在支持比对社会保障制度具有重要意义； 世界人口的潜在支持比：从世界人口的潜在支持比：从1212（19501950年）下降到年）下降到9 9 （20022002年）。年）。20502050年将下降到年将下降到4 4； 发达地区很低（发达地区很低（5 5），），20502050年将下降到年将下降到2 2。 AD AD的发病率的发病率 国内：国内：老年痴呆症患者总数达老年痴呆症患者总数达500500万人之多，每年平均还有万人之多，每年平均还有3030万老年人加入这个行列。万老年人加入这个行列。6565岁以上的人群中痴呆检出率岁以上的人群中痴呆检出率5 5，其中，其中，ADAD占痴呆的占
35、痴呆的50506060； 全球：全球：有痴呆症患者有痴呆症患者24302430万人，每万人，每7 7秒钟便新增一个痴秒钟便新增一个痴呆症病例，每隔呆症病例，每隔2020年痴呆症患者人数就翻一番。年痴呆症患者人数就翻一番。国外：国外：ADAD占老年人占老年人10% 10% ！ !1 1、年龄、年龄 (Age) (Age) 随年龄增加而增加随年龄增加而增加: 65: 65岁以上老年人中，每岁以上老年人中，每5 5岁患病率增加岁患病率增加1 1倍！（倍！（ADAD发病危险因素发病危险因素(Risk Factors for AD)(Risk Factors for AD)Prevalence of A
36、D95+53%9032%8519%809%AGEAGE %65 170 275 580 98518903295+53Source: GAO, January 19982 2、性别、性别 (Gender) (Gender) 女性男性女性男性 （1.2-1.5/11.2-1.5/1） * * 与与VDVD不同不同 * * 老年人口中女性多老年人口中女性多 U.S. Alzheimer Incidence (4 million / 8yr)02000400060008000100001200014000160005060708090100Age# / yrmale=170,603female=329
37、,1153 3、家族史、家族史 (Family history) (Family history) 近近10%10%的的ADAD患者有遗传史患者有遗传史 有家族史的发病率有家族史的发病率=4=4无家族史发病率无家族史发病率 4 4、教育、教育 (Education) (Education) 文盲小学中学文盲小学中学 5 5、收入、收入 (Income) (Income) 低收入者远大于高收入者低收入者远大于高收入者 6 6、抽烟史、抽烟史 (Smoking history) n 负相关：尼古丁改善负相关：尼古丁改善rat记忆、认知，记忆、认知，AD患者注意力；患者注意力；n 正相关：正相关：A
38、D危险随吸烟程度而增加、和从不吸烟者比危险随吸烟程度而增加、和从不吸烟者比增加增加 Neurology. 1993; 43(2): 293-300. Eur J Neurol. 2004 Apr;11(4):277-82 7 7、婚姻状况、婚姻状况 (Marriage) 丧偶者已婚且配偶健在者丧偶者已婚且配偶健在者 8 8、脑外伤、脑外伤 (Head trauma) 特别在男性，如拳击家痴呆特别在男性，如拳击家痴呆 9 9、载脂蛋白、载脂蛋白E4E4等位基因等位基因 (ApoE4) (ApoE4) 阴性者阴性者9%(9%(危险因子）危险因子） 携带携带1 1个个E4E4者者18%18%；携带；
39、携带2 2个个E4E4者者67%67%！ 1010、先天愚型、先天愚型 (Down syndrome(Down syndrome ) ) * * 常发展为常发展为ADAD（30-4030-40岁时）岁时） 1111、血浆同型半胱氨酸、血浆同型半胱氨酸( (Homocysteine) )升高升高1212、血浆叶酸、血浆叶酸、VitB12VitB12水平降低水平降低1313、环境毒物、环境毒物 如铝、汞如铝、汞四四、ADAD的病理学特征的病理学特征老年斑老年斑 (Senile Plaques, SPs)神经原纤维缠结神经原纤维缠结(Neurofibrillary Tangles, NFTs)神经元
40、丧失神经元丧失 (Loss of Neurons)数量：正常老年人可有，数量：正常老年人可有，ADAD时密度高。时密度高。部位：皮层（颞叶和额叶）及海马神经细胞之间、脑部位：皮层（颞叶和额叶）及海马神经细胞之间、脑血管壁、脑室内或邻近血管壁、脑室内或邻近类型：类型：1 1）弥散性；（早期损害；量大，广泛；电镜）弥散性；（早期损害；量大，广泛；电镜下免疫组化可发现）下免疫组化可发现） 2 2）神经炎性（）神经炎性（10-12010-120m mm) m) （一）老年斑（一）老年斑（Senile Plaque，SP）Neuritic plaques consist of a central cor
41、e of amyloid protein surrounded by astrocytes, microglia, and dystrophic neurites成分：成分： 1 1）淀粉样淀粉样b b- -蛋白蛋白（amyloid b b-protein，Ab bP） 2 2）载脂蛋白载脂蛋白E（ApoE）Tissue section from entorhinal cortex of an AD patient, immunostained with an AD antibody(monoclonal antibody lOD5). Note that in addition to lar
42、ge classic amyloid plaques (e.g., large arrows), there are also verysmall Ab b deposits (e.g., small arrows) that are prevalent throughout this section of gray matter. Ab b is deposited in cerebrovasculature in AD brain. A: low magnificationview showing numerous Ab b deposits in brain parenchyma and
43、 in adjacent blood vessels (e.g., arrow). B: high magnification micrograph of a small artery showing intense Ab b deposition throughout vessel (arrow).Also note red blood cells (*) in vessel. C a small cerebral vessel (arrow) with intense Ab b deposition.Silver stained section of brain showing a neu
44、ritic plaque (arrow) and a neuron with cytoplasmic neurofibrillary tangles (arrowhead) Amyloid plaques (larger bodies) and neurofibrillary tangles (smaller dots) in the brain of an Alzheimers patient. 实质：实质：变性的细胞骨架蛋白聚集体，与痴呆程度相关。变性的细胞骨架蛋白聚集体，与痴呆程度相关。部位及形态：部位及形态： 神经细胞内，神经原纤维神经细胞内，神经原纤维( (神经丝和微管）增粗、扭神经
45、丝和微管）增粗、扭曲，呈焰状，形成缠结，占据核周浆；曲，呈焰状，形成缠结，占据核周浆； （二）神经原纤维缠结（二）神经原纤维缠结（Neurofibrillary Tangle，NFT）Neurofibrillary tangles contain paired helical filaments of abnormally phosphorylated tau protein that occupy the cell body and extend into the dendrites non-NFT (A) and NFT-bearing (B) CA1 neuronsNeurofibril
46、lary tangle (H&E stain) Green: Antibody staining of beta-Amyloid peptide Red: Antibody staining of phosphorylated tau Blue: Antibody staining of neurofilament protein in dendrites from projection neurons Electron micrographs of paired helical filaments. The filaments consist mainly of tau-protein an
47、d can be reassembled from recombinant tau protein in vitro. (a) PHF from Alzheimer brain tissue, (b) PHF assembled from htau23, the smallest isoform of human tau proteins 电镜下的电镜下的NFTs-NFTs-双螺旋细丝双螺旋细丝（paird helical filaments, PHFs)PHFPHF的蛋白成分：的蛋白成分： 过度磷酸化的过度磷酸化的t t蛋白蛋白（主要亚单位）；（主要亚单位）； 可含可含59个磷酸基（正常个磷
48、酸基（正常23个）个） 微管蛋白微管蛋白B； 中间细丝蛋白等中间细丝蛋白等t t蛋白的功能？过度磷酸化的结果？蛋白的功能？过度磷酸化的结果？t t蛋白功能（微管相关蛋白）：蛋白功能（微管相关蛋白）： 与微管蛋白结合，促进微管蛋白组装成微管；与微管蛋白结合，促进微管蛋白组装成微管； 与微管结合，维持微管稳定性与微管结合，维持微管稳定性t t蛋白的功能和过度磷酸化的结果蛋白的功能和过度磷酸化的结果t t蛋白过度磷酸化：蛋白过度磷酸化： 与微管蛋白的结合力与微管蛋白的结合力大大下降，自身聚集大大下降，自身聚集成成PHFNFT结构结构 ADAD时轴突运输时轴突运输- -微管微管- -t t蛋白之间的联
49、系蛋白之间的联系Tau假说假说 （Tau Hypothesis） NFTs 磷酸酯酶磷酸酯酶PP-2A、/ PP-2B活性活性蛋白激酶活性蛋白激酶活性 t t蛋白过度磷酸化蛋白过度磷酸化Ca2+iAb bDisease progression in mouse models of AD Enlarged distal axons and nerve terminals Accumulation of Ab b deposits Mature senile plaques with neurites, reactive astrocytes and microglia in regions of
50、 amyloid aggregates（三）神经元丧失（三）神经元丧失（loss of neuron)表现类型表现类型：SPs附近神经元胞体数量减少（密度附近神经元胞体数量减少（密度75%）、突起退化有）、突起退化有NFTs特定脑区：特定脑区：海马、内嗅皮层、杏仁核、基底神经海马、内嗅皮层、杏仁核、基底神经核等。核等。特定神经元类型：特定神经元类型：基底核胆碱能神经元、海马锥基底核胆碱能神经元、海马锥体细胞体细胞Degenerating neuronNormal neuron Healthy Neuron AD Neuron 脑回变窄脑回变窄 脑沟变宽、加深脑沟变宽、加深 脑室扩大脑室扩大 皮
