1、系统性红斑狼疮肾损害系统性红斑狼疮肾损害（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）北京大学第三医院肾内科北京大学第三医院肾内科 唐子勇唐子勇1主要内容主要内容SLE概述：发病，病因，多器官损害概述：发病，病因，多器官损害分类诊断标准分类诊断标准SLE治疗治疗狼疮肾炎狼疮肾炎2SLE概述概述自身免疫异常，系统性疾病，侵犯全身所有器官自身免疫异常，系统性疾病，侵犯全身所有器官发病率：发病率：20-150人人/10万人万人.年，巴西报道最高年，巴西报道最高平均平均10年生存率年生存率 70%.3N Engl J Med 2011;365:2110-21.SLE发病发病遗传遗
2、传环境环境抽烟，紫外线抽烟，紫外线EBV感染感染雌性激素雌性激素其他：药物，精神等其他：药物，精神等4N Engl J Med 2011;365:2110-21.5SLE器官损害器官损害肾脏肾脏 免疫复合物沉积在内皮下和系膜区，继之基底膜内和上皮下免疫复合物沉积在内皮下和系膜区，继之基底膜内和上皮下皮肤，脑，血液，心脏，肺脏，肝脏皮肤，脑，血液，心脏，肺脏，肝脏6主要内容主要内容SLE概述概述分类诊断标准分类诊断标准治疗治疗狼疮肾炎狼疮肾炎7分类标准分类标准The ACR (American College of Rheumatology) 1982年发年发布，布，1997年修正（包括了抗磷脂
3、抗体）年修正（包括了抗磷脂抗体）初始主要目的为研究初始主要目的为研究,后被用于诊断，但该标准可能导致漏诊和后被用于诊断，但该标准可能导致漏诊和治疗不及时治疗不及时89Classification criteria for SLE2009年，系统性狼疮国际协作组（年，系统性狼疮国际协作组（The Systemic Lupus International Collaborating Clinics，SLICC)提出新的分类标准提出新的分类标准102009年年SLICC对对SLE分类标准（一）分类标准（一）临床标准临床标准: 急性或亚急性皮肤狼疮表现急性或亚急性皮肤狼疮表现; 慢性皮肤狼疮表现慢性皮
4、肤狼疮表现; 口腔或鼻咽部溃疡口腔或鼻咽部溃疡; 非瘢痕性秃发非瘢痕性秃发; 炎性滑膜炎炎性滑膜炎,可观察到可观察到2个或更多的外周关节有肿胀或压痛个或更多的外周关节有肿胀或压痛,伴晨僵伴晨僵30分钟以上分钟以上; 浆膜炎：胸膜炎或心包炎浆膜炎：胸膜炎或心包炎; 肾脏病变肾脏病变: 尿蛋白尿蛋白0.5g/d或出现红细胞管型或出现红细胞管型; 神经病变神经病变:癫痫发作或精神病癫痫发作或精神病, 多发性单神经炎多发性单神经炎, 脊髓炎脊髓炎, 外周或颅神经病变外周或颅神经病变, 脑炎脑炎; 溶血性贫血溶血性贫血; 白细胞减少白细胞减少 (至少至少1次细胞计数次细胞计数 4.0109/L)或淋巴细
5、胞减少或淋巴细胞减少 (至少至少1次细胞次细胞计数计数 1.0109/L) ;(11)血小板减少症血小板减少症 (至少至少1次细胞计数次细胞计数 6 is considered clinically important, as it is associated with a probability of initiating therapy in more than 50% of instances27英岛狼疮评定组指数英岛狼疮评定组指数 British Isles lupusassessment group index, BILAG是由英国和爱尔兰的研究中心提出，在英国是由英国和爱尔兰的研究
6、中心提出，在英国应用较多，而世界其他地区使用较少。应用较多，而世界其他地区使用较少。BILAG以治以治疗为目的，包括一般情况、皮肤粘膜、神经系统、疗为目的，包括一般情况、皮肤粘膜、神经系统、肾脏、血液系统、肌肉关节、心肺、血管肾脏、血液系统、肌肉关节、心肺、血管8个系统，个系统，由由136项临床指标组成，各系统分别以项临床指标组成，各系统分别以A,B,C,D区区分。分。A表示病情非常活动，需要积极治疗表示病情非常活动，需要积极治疗;B表示病表示病情有活动，需要密切监测或对症治疗情有活动，需要密切监测或对症治疗;C表示病情表示病情稳定稳定;D表示无该系统受累。为方便统计，可将表示无该系统受累。为
7、方便统计，可将A,B,C,D计分如下计分如下: A=9,B=4,C=1,D=0。BILAG的的敏感性在敏感性在90%以上，而特异性则可达以上，而特异性则可达95%以上。以上。该指数内容相当复杂，应用时较为烦琐，需要计算该指数内容相当复杂，应用时较为烦琐，需要计算机辅助，重复性相对较差。机辅助，重复性相对较差。2829主要内容主要内容SLE概述概述分类诊断标准分类诊断标准治疗治疗狼疮肾炎狼疮肾炎分型分型治疗治疗30311995年年WHO及及2004年年ISN/RPS的的LN分型分型32LNLN分型分型19951995年年WHOWHO分型分型ISN/RPS 2004ISN/RPS 2004年年分型
8、分型I I型型(A)(A)肾脏完全正常（各种方法）肾脏完全正常（各种方法）(B)(B)光镜正常但免疫荧光和光镜正常但免疫荧光和/ /或电镜有沉积或电镜有沉积免疫荧光和免疫荧光和/ /或电镜有沉积的轻微系膜或电镜有沉积的轻微系膜LNLNII II型型(A)(A)系膜增宽和系膜增宽和/ /或轻度细胞增生或轻度细胞增生(B)(B)系膜细胞增生系膜细胞增生系膜增宽和系膜增宽和/ /或系膜细胞增生的系膜增或系膜细胞增生的系膜增生性生性LNLNIIIIII型型局灶节段系膜增生肾小球肾炎（局灶节段系膜增生肾小球肾炎（50%50%肾小球）合并有轻肾小球）合并有轻到中度细胞增生和到中度细胞增生和/ /或节段性内
9、皮下或基底膜上免疫复合或节段性内皮下或基底膜上免疫复合物沉积物沉积(A)(A)活动坏死病变活动坏死病变(B)(B)活动和硬化病变活动和硬化病变(C)(C)硬化病变硬化病变局灶增生性局灶增生性LNLN（50%50%的肾小球毛细血的肾小球毛细血管增生）管增生）(A)(A)活动病变活动病变(A/C) (A/C) 活动和慢性病变活动和慢性病变(C)(C)慢性病变慢性病变IVIV型型活动性及非活动性病变呈弥漫性（受累肾小球超过活动性及非活动性病变呈弥漫性（受累肾小球超过50%50%），），节段性或球性肾小球内毛细血管内增生、膜增生和中重节段性或球性肾小球内毛细血管内增生、膜增生和中重度系膜增生，或有新月
10、体形成，典型的弥漫性内皮下免度系膜增生，或有新月体形成，典型的弥漫性内皮下免疫复合物沉积，伴或无系膜病变疫复合物沉积，伴或无系膜病变(A)(A)节段性病变节段性病变(B)(B)活动性坏死病变活动性坏死病变(C)(C)节段性坏死病变节段性坏死病变(D)(D)坏死病变坏死病变弥漫增生性弥漫增生性LNLN，超过，超过50%50%的肾小球毛细的肾小球毛细血管增生血管增生(A)(A)活动病变活动病变(A/C) (A/C) 活动和慢性病变活动和慢性病变(C)(C)慢性病变慢性病变V V型型弥漫膜性肾小球肾炎弥漫膜性肾小球肾炎(A)(A)单纯膜性肾炎单纯膜性肾炎(B)(B)合并存在合并存在II II型的病变
11、型的病变膜性膜性LNLN（合并或不合并（合并或不合并IIIIII型或型或IVIV型型LNLN）VIVI型型广泛硬化肾小球肾炎广泛硬化肾小球肾炎硬化性硬化性LNLN（超过（超过90%90%肾小球球性硬化肾小球球性硬化) )LN分型分型I型：正常或轻微病变型型：正常或轻微病变型II型：系膜增殖性型：系膜增殖性LNIII型：局灶增殖性型：局灶增殖性LNIV型：弥漫增殖性型：弥漫增殖性LNV型：膜性型：膜性LNVI型：硬化性型：硬化性LN33主要内容主要内容SLE概述概述分类诊断标准分类诊断标准治疗治疗狼疮肾炎狼疮肾炎分型分型治疗治疗34LN的常规治疗的常规治疗推荐所有推荐所有LN病人使用羟氯喹，除非
12、对该药有特别的禁忌病人使用羟氯喹，除非对该药有特别的禁忌 (2C)35Class I LN (minimal-mesangial LN)Treat patients with class I LN with corticosteroids and immunosuppressives only as dictated by the extrarenal clinical manifestations of lupus. (Not Graded)本身无需治疗，是否治疗决定于肾外表现本身无需治疗，是否治疗决定于肾外表现36Class II LN (mesangial-proliferative L
13、N)Treat patients with class II LN and proteinuria 3 g/d with corticosteroids and immunosuppressives only as dictated by the extrarenal clinical manifestations of lupus. (Not Graded)当尿蛋白当尿蛋白3 g/d be treated with corticosteroids or CNIs as described for MCD. (2D)蛋白尿蛋白尿3g/d的的II型型LN的治疗可参照的治疗可参照MCD37III型
14、型LN和和IV型型 LN 初始治疗初始治疗推荐初始治疗用皮质激素推荐初始治疗用皮质激素 (1A), 联合环磷酰胺联合环磷酰胺 (1B) or MMF (1B).激素的起始剂量最高激素的起始剂量最高1 mg/kg, 根据临床反应，在根据临床反应，在6-12个月内个月内减至维持量。对一些严重病例，起始可使用静脉甲强龙。减至维持量。对一些严重病例，起始可使用静脉甲强龙。 首推首推CTX每月给每月给 (0.5-1 g/m2)，连续，连续6个月个月 (“NIH 方案方案”) 。 推推荐狼疮病人使用环磷酰胺的终生剂量不超过荐狼疮病人使用环磷酰胺的终生剂量不超过36g如果在初始治疗期间，如果在初始治疗期间，
15、LN加重（血肌酐升高，蛋白尿加重（血肌酐升高，蛋白尿增加），可以改用替代方案。增加），可以改用替代方案。 (2D)3839III型型LN和和IV型型 LN 维持治疗维持治疗初始治疗完成后，推荐维持治疗方案：硫唑嘌呤初始治疗完成后，推荐维持治疗方案：硫唑嘌呤 (1.5-2.5 mg/kg/d) 或或 MMF (1-3g/d，分两次，分两次), 同时口服小剂量皮质激素同时口服小剂量皮质激素 (10 mg/d 强的松强的松). (1B)如果患者对硫唑嘌呤和如果患者对硫唑嘌呤和MMF不耐受，可使用不耐受，可使用CNIs和小剂量激素作和小剂量激素作为维持治疗方案为维持治疗方案 (2C)在完全缓解后，推荐
16、维持治疗最少持续在完全缓解后，推荐维持治疗最少持续1年，然后可开始减少免疫年，然后可开始减少免疫抑制剂的剂量。抑制剂的剂量。 (2D)如果维持治疗如果维持治疗12月后仍没有达到完全缓解，在决定下一步治疗方月后仍没有达到完全缓解，在决定下一步治疗方案之前可考虑重复肾活检。案之前可考虑重复肾活检。 (Not Graded)如果在维持治疗的减量阶段，肾功能恶化或蛋白尿增加，治疗方案如果在维持治疗的减量阶段，肾功能恶化或蛋白尿增加，治疗方案可恢复到原来能控制可恢复到原来能控制LN的免疫抑制方案。的免疫抑制方案。 (2D)40Active and chronic glomerular lesionsAc
17、tive lesionsEndocapillary hypercellularity with or without leukocyte infiltration and with substantial luminal reduction KaryorrhexisFibrinoid necrosisRupture of glomerular basement membraneCrescents, cellular or fibrocellularSubendothelial deposits identifiable by light microscopy (wireloops)Intral
18、uminal immune aggregates (hyaline thrombi) Chronic lesionsGlomerular sclerosis (segmental, global) Fibrous adhesionsFibrous crescents41LN病理活动性和慢性指标病理活动性和慢性指标活动性指标毛细血管内增生，有或无白细胞浸润，血管腔明显狭窄纤维素性坏死核碎裂；肾小球基底膜断裂新月体，细胞性或细胞纤维性白金耳（光镜可见的内皮下免疫复合物沉积）透明血栓（腔内免疫复合物沉积）慢性指标肾小球硬化（节段或球性）纤维性新月体；肾小管萎缩；肾间质纤维化。42狼疮肾炎活动性标记物
19、The traditional clinical biomarkers for SLE, including complement components 3 and 4 (C3, C4) and anti-double-stranded DNA antibodies (ADNA) have low sensitivity (49 to 79%) and specificity (51 to 74%) for concurrent renal flare43新的狼疮肾炎活动性标记物Serological tests can be used to assess disease activity,
20、the most important being measuring anti-dsDNA antibodies, levels of complement and its products, and serum levels of interleukins, specially IL-6, IL-10, and IL-16. MCP-1, NGAL, C1q抗体抗体No serological marker correlates with disease activity in all patients.44V型型 LN (膜性膜性LN)V型型LN病人有非肾综范围蛋白尿，推荐只用降血压和降尿
21、蛋白治病人有非肾综范围蛋白尿，推荐只用降血压和降尿蛋白治疗，是否免疫抑制治疗决定于狼疮的肾外表现。疗，是否免疫抑制治疗决定于狼疮的肾外表现。 (1B)NS范围蛋白尿的单纯范围蛋白尿的单纯V型型LN，推荐使用皮质激素加免疫抑制剂：，推荐使用皮质激素加免疫抑制剂：CTX (2C), or CNIs (2C), or MMF (2D), or 硫唑嘌呤硫唑嘌呤 (2D).45LN复发复发完全缓解或部分缓解的完全缓解或部分缓解的LN病人复发，推荐再使用原来有效病人复发，推荐再使用原来有效的方案。的方案。(2B)如果如果CTX已达最大量，可考虑非已达最大量，可考虑非CTX的替代方案。的替代方案。 (2B
22、)复发之后，如果怀疑复发之后，如果怀疑LN转型，或不能解释肌酐升高和转型，或不能解释肌酐升高和/蛋白蛋白尿恶化是疾病活动或慢性化的表现时，可考虑重复肾活检。尿恶化是疾病活动或慢性化的表现时，可考虑重复肾活检。 (Not Graded)4647难治病例的治疗难治病例的治疗一种规律的诱导方案结束后，患者血肌酐升高或蛋白尿加重，一种规律的诱导方案结束后，患者血肌酐升高或蛋白尿加重，可考虑重复肾活检，以区别可考虑重复肾活检，以区别LN活动或是慢性化。活动或是慢性化。 (Not Graded)如果肌酐和蛋白尿恶化病人的肾穿示活动性病变，可试用替代如果肌酐和蛋白尿恶化病人的肾穿示活动性病变，可试用替代治疗
23、方案。治疗方案。 (Not Graded)如果对两种或以上的治疗方案都没有反应的病人，可考虑使用如果对两种或以上的治疗方案都没有反应的病人，可考虑使用丙种球蛋白，钙调磷酸酶抑制剂（丙种球蛋白，钙调磷酸酶抑制剂（CNIs），或），或 or 利妥昔单抗利妥昔单抗（rituximab） (2D)48怀孕和怀孕和LN建议完全缓解后再考虑怀孕建议完全缓解后再考虑怀孕 (2D)怀孕期间不要使用：怀孕期间不要使用：CTX，MMF, ACEi, and ARBs (1A)怀孕期间可继续使用羟氯喹怀孕期间可继续使用羟氯喹(2B)LN治疗期间怀孕，应将治疗期间怀孕，应将MMF更换为硫唑嘌呤更换为硫唑嘌呤 (1B)
24、如果如果LN病人在怀孕期间复发，根据疾病的严重性，可使用皮质病人在怀孕期间复发，根据疾病的严重性，可使用皮质激素和硫唑嘌呤激素和硫唑嘌呤 (1B)如孕妇接受激素或硫唑嘌呤治疗，在孕期和产后如孕妇接受激素或硫唑嘌呤治疗，在孕期和产后3个月之内都个月之内都不能减量。不能减量。(Not Graded)建议建议LN病人在预期使用小剂量阿司匹林以减少胎儿死亡的风险。病人在预期使用小剂量阿司匹林以减少胎儿死亡的风险。 (2C)49LN in childrenWe suggest that children with LN receive the same therapies as adults with LN, with dosing based on patient size and GFR. (2D)儿童儿童LN和成人的治疗方案一致，按照体重和和成人的治疗方案一致，按照体重和GFR水平改变水平改变药物剂量。药物剂量。50Thank you51
