1、中华医学会肝病学分会中华医学会肝病学分会 中华医学会消化病学分中华医学会消化病学分会会 中华医学会感染病学中华医学会感染病学分会分会自身免疫性肝炎诊治共识（2015）解读1自身免自身免疫性疫性肝肝病病 自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎（AIH） 原发性胆汁性胆管炎原发性胆汁性胆管炎（PBC） 原发性硬化性胆管炎原发性硬化性胆管炎(PSC) 重叠综合征重叠综合征自身免疫性肝病与病毒感染、酒精、药物、遗传等因素所致肝病不同，是一组由于自身免疫异常导致的肝脏疾病，突出特点是血清中存在自身抗体。概念2自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎（AIH） 概念：是一种由针对肝细胞的自身免疫反应介导的肝脏实质炎症，以血清自
2、身抗体阳性、高免疫球蛋白和（或）-球蛋白血症、肝组织学上存在界面性肝炎为特点，如不治疗常可导致肝硬化、肝功能衰竭。 流行病学：女性易患，男女之比约为1:4；可发生于任何年龄，大部分患者年龄大于40岁，峰值为51岁；全球分布，发病率逐年增加。3自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎（AIH） 临床表现：最常见的症状包括嗜睡、乏力、全身不适等，偶伴发热；体检可发现肝大、脾大、腹水等体征，偶见周围性水肿。1020的患者没有明显症状，仅在体检时意外发现血清转氨酶水平升高。 约1/3患者诊断时已存在肝硬化表现，少数患者以食管胃底静脉曲张破裂出血引起的呕血、黑便为首发症状。 AIH常合并其他器官或系统性自身免疫性疾
3、病如桥本氏甲状腺炎 （1023）、糖尿病（79）、炎症性肠病（28）、类风湿性关节炎（25）、干燥综合征（14）、银屑病（3）和系统性红斑狼疮（12）等。4 实验室检查 1、血清生化学指标： 主要表现为肝细胞损伤型改变，血清AST和ALT升高， ALP和GGT正常或轻度升高。病情严重或急性发作时 胆红素水平可显著升高。 （注）血清转氨酶水平不能精确地反应肝内炎症情况。 血清转氨酶水平正常或轻度异常不一定等同于肝内轻 微或非活动性疾病，也不能完全排除AIH诊断。自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎（AIH）5 实验室检查2、免疫学检查：血清免疫球蛋白：免疫球蛋白G（IgG）和（或）-球蛋白升高是AIH特
4、征性的血清免疫学改变之一。IgG水平可反映肝内炎症的活动程度，经治疗后可逐渐恢复正常。但部分（5%10%）患者基础IgG水平较低，疾病活动时即使IgG水平有所升高，但仍处于正常范围内。自身抗体与分型I型：抗核抗体（ANA）和/或抗平滑肌抗体（ASMA），或抗肝可溶性抗原抗体（抗-SLA）阳性者。最常见，约占AIH的80%，免疫抑制治疗多数效果好。II型：抗肝肾微粒体抗体-1型（抗LKM-1）和/或抗肝细胞溶质抗原-1型（抗LC-1）阳性者。少见，约34。儿童多见，快速进展为肝硬化，复发率高，免疫抑制治疗效果差。自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎（AIH）6 肝组织学检查1、肝组织学检查临床意义：1）
5、明确诊断：是确诊的唯一依据；2）精确评价肝病分级和分期；3）有助于与其他肝病（药物性肝损伤、肝豆状核变性等）鉴别，明确有无与其他自身免疫性肝病如PBC和PSC的重叠存在； 4）可协助判断合适的停药时机。2、AIH特征性肝组织学表现： 1）界面性肝炎； 2）淋巴-浆细胞浸润 ； 3）肝细胞玫瑰花环样改变； 4）淋巴细胞穿入现象； 5）小叶中央坏死等。自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎（AIH）7描述性诊断标准 诊断积分系统简化诊断积分 系统1993描述性诊断标准诊断积分系统19992008 诊断标准 8简简化化AIH诊断积分系统诊断积分系统简化积分系统容易漏诊部分不典型患者，如自身抗体滴度低或阴性和/
6、或血清IgG水平较低甚至正常的患者。因此，对于疑似患者而简化诊断积分不能确诊的患者，建议再以综合诊断积分系统进行综合评估以免漏诊。9描述性诊断标准描述性诊断标准10综合诊断积分系统综合诊断积分系统11 鉴别诊断 12 治疗目标AIH治疗的总体目标是获得肝组织学缓解、防止肝纤维化的发展和肝功能衰竭的发生，提高患者的生存期和生存质量。临床上，患者获得完全生化缓解即血清转氨酶（ALT/AST）和IgG水平均恢复正常。自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎（AIH）13 治疗指征1、中度以上炎症活动的AIH患者（血清转氨酶水平大于3ULN、IgG大于1.5ULN），急性（ALT和/或AST超过正常上限10倍）甚
7、至重症（伴出凝血异常INR大于1.5）应及时启动免疫抑制治疗，以免出现急性肝功能衰竭。2、以肝组织学为依据，存在中、重度界面性肝炎的患者应行免疫抑制治疗。轻度界面性肝炎的年轻患者亦推荐行免疫抑制治疗，而存在轻度界面性肝炎的老年（65岁）患者可暂不予免疫抑制治疗，但应严密观察。3、对于无疾病活动或自动缓解期的AIH、非活动性肝硬化可暂不考虑行免疫抑制治疗，但应长期密切随访（如每隔36月随访1次）。自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎（AIH）14AIH中重度界面性肝炎中重度界面性肝炎个体化处理：个体化处理：年龄较轻年龄较轻（ 65岁）岁）症状明显症状明显患者依从性佳患者依从性佳 无治疗无治疗反指反指征征
8、如不治疗，每3-6月检测 肝功能、免疫球蛋白G。病情加重可考虑重复肝活检免疫抑制治疗免疫抑制治疗轻度界面炎轻度界面炎是否中重度界面炎自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎（AIH）活动性肝硬化15 治疗方案1、优先推荐：泼尼松泼尼松（龙）和硫唑嘌呤联合治疗方案（龙）和硫唑嘌呤联合治疗方案。特别适用于同时存在下述情况的AIH患者如绝经后妇女、骨质疏松、脆性糖尿病、肥胖、痤疮、情绪不稳及高血压患者。泼尼松（龙）可快速诱导症状缓解、血清转氨酶和IgG水平的复常，用于诱导缓解；而硫唑嘌呤需6-8周才能发挥最佳免疫抑制效果，多用于维持缓解。自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎（AIH）16 治疗方案药物用法：泼尼松（龙）
9、初始剂量一般为30-40mg/d，4-6周内逐渐减至15mg/d，并以5-10mg/d维持；硫唑嘌呤剂量为 50mg/d或1mg/kg/d，可尝试在维持治疗中完全停用泼尼松（龙）而以硫唑嘌呤单药维持治疗。诱导缓解具体用药方案：泼尼松（龙）30mg 1周，20mg 2周，15mg 4周，泼尼松（龙）剂量低于15mg/d时，建议以2.5mg/d的幅度渐减至维持剂量（5-10 mg/d）。需要强调的是，糖皮质激素的减量应遵循个体化原则，可根据血清生化指标和IgG水平改善情况进行适当调整，如患者改善明显可较快减量，而疗效不明显时可在原剂量上维持2-4周。自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎（AIH）17 治疗
10、方案2、泼尼松（龙）单药治疗适用于合并血细胞特别是血细胞减少、巯基嘌呤甲基转移酶（TMPT）功能缺陷者、妊娠或拟妊娠、治疗前已有肝硬化者、并发恶性肿瘤的AIH患者。AIH“可能”诊断患者也建议单药试验性治疗。药物用法：推荐泼尼松（龙）初始剂量一般为40-60mg/d，并于4-6周内逐渐减量至15-20mg/d，以5-10mg/d剂量维持治疗。3、其他替代药物-布地奈德第二代糖皮质激素，抗炎疗效相当于泼尼松（龙）的5倍，且全身不良反应较少，可作为AIH的一线治疗方案。因布地奈德和泼尼松一样作用于激素受体，故不推荐用于传统激素无应答的病例，又因可能增加门静脉血栓风险，故肝硬化患者禁用。自身免疫性肝
11、炎自身免疫性肝炎（AIH）18 治疗方案4、二线方案：吗替麦考酚酯（MMF）、环孢素A、他克莫司、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、抗肿瘤坏死因子等。其中，吗替麦考酚酯（MMF）是应用最多的替代免疫抑制剂。临床上，对于硫唑嘌呤应答但不能耐受者可考虑在泼尼松（龙）的基础上加用MMF（0.5-1.0g/d，分两次服用），但MMF对硫唑嘌呤无应答的患者疗效也较差。另外，在胆汁淤积性AIH患者中如糖皮质激素疗效欠佳也可考虑加用小剂量MMF治疗，以避免硫唑嘌呤诱导胆汁淤积的副作用。自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎（AIH）19 应答不完全的处理定义：经23年治疗后，临床表现、实验室指标（血清转氨酶、胆红素、IgG和/
12、或-球蛋白）和肝组织学等改善但未完全恢复正常。原因：诊断是否有误？ 患者依从性如何？ 患者对免疫抑制剂应答不佳？ 激素在减量过程中出现反跳？处理：可短期（1周）大剂量激素冲击（甲泼尼龙4060mg/d 静滴） 病情缓解后改为口服泼尼松龙治疗（30-40mg/d），适当放缓 减量速度。之后，以能维持缓解的最小剂量泼尼松龙维持治疗并 加以免疫抑制剂维持治疗。自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎（AIH）20 疗程及停药指征疗程：免疫抑制治疗一般应维持3年以上，或获得生物缓解后至少2年以上。停用免疫抑制剂的指征：除完全生物化学应答外，还包括肝组织学恢复正常、无任何炎症活动的表现，因为即使轻度界面性肝炎也预示
13、着停药后复发可能。建议停药前行肝组织学检查，肝内无炎症活动方可停药。自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎（AIH）21 复发及处理停药复发是AIH的临床特点之一，临床缓解至少2年的患者停药1年后59%的患者复发，2年后为73%，3年后高达81%。定义：血清转氨酶水平3 ULN，伴血清IgG和/或-球蛋白水平不同程度的升高。复发危险因素：需使用联合治疗方案才能获得生化缓解者、并发自身免疫性疾病和年龄较轻者等。处理： 初次复发者再以初始治疗剂量给以泼尼松（龙）和硫唑嘌呤联合治疗，逐渐减量甚至停药并以硫唑嘌呤（5075mg/d）维持治疗；而硫唑嘌呤不能耐受的患者可予小剂量泼尼松（10mg/d）或与MMF联合
14、长期维持治疗。2次以上复发者，建议以最小剂量长期维持。自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎（AIH）22 肝移植术 AIH患者的肝移植指征包括：（1）终末期肝病经内科 处理疗效不佳者；（2）急性肝功能衰竭经糖皮质激 素治疗1周后病情无明显改善甚至恶化者。 选择恰当的时间进行肝移植术十分关键，应尽早做好肝移植术准备，而不是出现终末期肝病严重并发症再开始评估，因为慢加急肝功能衰竭导致多器官衰竭（MOF）往往使患者失去进行肝移植术的机会。 肝移植术后AIH复发的患者建议在抗排异治疗方案基础上加用泼尼松（龙）或硫唑嘌呤。自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎（AIH）23 AIH 特殊类型的推荐处理意见1、急性起病的A
15、IH（慢性疾病基础上的急性发作或无慢性疾病基础的急性AIH）应及时启动糖皮质激素治疗以防止急性肝功能衰竭的发生。2、AIH相关急性肝功能衰竭可先予短期静脉输注甲泼尼松龙（一般剂量为40-60 mg/d）治疗，若患者1周内病情无明显改善甚至有恶化者需考虑肝移植术。3、来自日本的资料显示，早期足量静脉使用甘草酸制剂可缓解急性发作性AIH的进展。因此，甘草酸制剂可作为初始治疗用于不明原因的急性肝炎。自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎（AIH）24 AIH 特殊类型的推荐处理意见4、AIH伴胆汁淤积表现者需排除PBC和PSC等胆管疾病，在泼尼松（龙）治疗的基础上可联合使用熊去氧胆酸（1315 mg/kg/d
16、）。 胆汁淤积型AIH患者在初期应避免使用硫唑嘌呤以免加重胆汁淤积，可先使用大剂量糖皮质激素（如40-60 mg/d）缓解病情，可在血清胆红素显著下降后再加用硫唑嘌呤联合治疗。5、疑似自身抗体阴性AIH时强烈建议行肝活检术以明确诊断，对于自身抗体阴性而肝组织学检查呈典型AIH表现者，在严格排除其他病因后可考虑进行糖皮质激素的试验性治疗，如应答良好支持AIH诊断。自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎（AIH）25 AIH 特殊类型的推荐处理意见6、AIH特别是合并肝硬化的患者应每6个月检测1次血清甲胎蛋白和腹部超声检查以筛查肝细胞癌。7、活动性肝硬化患者仍有免疫抑制治疗的指征，治疗方案以选择糖皮质激素单
17、药治疗为宜，适当减少泼尼松（龙）初始剂量（20-30 mg/d），同时注意消化道出血和/或感染等并发症的发生。当AIH相关肝硬化出现腹水等并发症，提示进入失代偿期。此阶段需仔细评估糖皮质激素可能的副作用如消化道出血、肺部感染和自发性细菌性腹膜炎的可能性。如疾病仍有明显活动如血清转氨酶和胆红素水平升高、血清IgG水平显著增高，在预防并发症的基础上可谨慎使用小剂量糖皮质激素（15-20mg/天）口服，疾病好转后应快速减量至维持量（5-7.5 mg/d）。自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎（AIH）26 AIH 特殊类型的推荐处理意见8、具有PBC或PSC显著特点的AIH患者需考虑重叠综合征诊断，并予UD
18、CA和免疫抑制剂的联合治疗。9、AIH合并HBV感染者先以核苷（酸）类似物口服抗病毒治疗，然后再开始免疫抑制治疗。AIH合并HCV感染者有条件者先予DAA治疗，再进行免疫抑制治疗。在AIH未控制之前慎用干扰素-抗病毒治疗。10、在AIH患者妊娠过程中，可予小剂量泼尼松（龙）（一般剂量为5-10 mg/d）维持治疗。在患者分娩前2周或分娩后应适当加大糖皮质激素用量以降低复发风险。 目前没有关于因使用硫唑嘌呤治疗AIH而引起胎儿畸形的报道，但已证实硫唑嘌呤对小鼠有致畸作用，所以建议AIH患者在怀孕期间停用硫唑嘌呤。自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎（AIH）27 AIH 特殊类型的推荐处理意见11、老年AIH患者发病隐匿，一般对糖皮质激素应答较好，复发率低，但在治疗过程中需及时发现和预防骨质疏松症。12、儿童AIH患者确诊后即应启动免疫抑制治疗，推荐泼尼松（ 龙）和硫唑嘌呤联合治疗方案或泼尼松（龙）单药治疗方案。用法为：泼尼松龙 1-2 mg/kg/d（最大量不超过40 mg/d），随着转氨酶水平下降，在4-8周内减量至维持剂量（根据患儿的体重和年龄2.5-5 mg/天维持）。对免疫抑制治疗应答良好的患儿预后较好，大多数可长期存活且生存质量较好。约8.5%的患儿尽管接受治疗，在8-14年后仍出现终末期肝病，需行肝移植术。自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎（AIH）2829
