1、乙型肝炎指南以及背景乙型肝炎指南以及背景北京大学人民医院北京大学人民医院 北京大学肝病研究所北京大学肝病研究所魏魏 来来全球全球HBV流行的影响流行的影响WHO and CDC fact sheets, available at www.who.int and www.cdc.gov 几乎全球一半的人口生活在几乎全球一半的人口生活在HBV高流行区高流行区世界人口世界人口60亿亿20 亿人具有亿人具有HBV感染的证据感染的证据34 亿人慢性亿人慢性HBV感染感染2540% 死于肝硬化和肝癌死于肝硬化和肝癌全世界前10位传染病死亡数(2000) 疾病疾病 1 下呼吸道感染下呼吸道感染 2 艾滋病艾
2、滋病 3 腹泻病腹泻病 4 结核病结核病 5 疟疾疟疾 6 麻疹麻疹 7 乙型肝炎乙型肝炎 8 百日咳百日咳 9 新生儿破伤风新生儿破伤风10 肠道寄生虫病肠道寄生虫病每年死亡数每年死亡数 350万万 300万万 220万万 200万万 100-300万万 88.8万万 75万万 35.5万万 30万万 13.5万万来源来源: CDC, WHO, UNICEF, UNAIDS慢性感染的流行率慢性感染的流行率 8% High 27% Intermediate 2% Low感染发生的主要年龄感染发生的主要年龄儿童儿童围产期和儿童围产期和儿童成人成人既往感染的流行率既往感染的流行率40 90% 16
3、 55% 4 15%CDC, 1991 资料陈旧资料陈旧 HBeAg（-）HBV 流行增流行增多多 高流行区人口高流行区人口迁移影响增大迁移影响增大2002年中国前10位传染病发病数病毒性肝炎病毒性肝炎 结核病结核病 腹泻病腹泻病淋病淋病麻疹麻疹伤寒伤寒梅毒梅毒疟疾疟疾肾综合征出血热肾综合征出血热猩红热猩红热 658 185500 181454 595159 422 58 341 54 064 53 420 32 977 31 371 14 369 2002年中国卫生统计报告年中国卫生统计报告 1 2 3 4 5 6 7 8 910传染病传染病每年发病数每年发病数慢性慢性HBV感染的年龄特异性
4、来源感染的年龄特异性来源围产期围产期儿童早期儿童早期青春期青春期/成人成人低地方流行性低地方流行性高地方流行性高地方流行性年龄组年龄组 感染途径感染途径 新生儿新生儿 母婴传播母婴传播 ( (围产期围产期) ) 家庭传播家庭传播 ( (皮肤不完整皮肤不完整) )儿童期儿童期青春期青春期/ /成人成人性接触性接触注射吸毒的器具注射吸毒的器具职业暴露职业暴露乙型肝炎病毒传播途径乙型肝炎病毒传播途径所有年龄所有年龄危险注射危险注射其他与卫生保健相关的因素其他与卫生保健相关的因素 McMahon BJ, et al. J Infect Dis, 1985,151:599-603Chang MH. J
5、Gastroenterol Hepatol, 2000.15(Suppl):E11-E19Lok ASF. Gastroenterology,1987,92:1839-1843HBeAganti-HBeHBV DNA ALT 轻度慢性肝炎轻度慢性肝炎 中重度慢性肝炎中重度慢性肝炎 HAI 4 中重度慢性肝炎中重度慢性肝炎 免疫耐受期免疫耐受期 免疫清除期免疫清除期 低或非复制期低或非复制期 再活动再活动 HBeAg阳性慢性肝炎阳性慢性肝炎 HBeAg阴性慢性肝炎阴性慢性肝炎非活动性携带状态非活动性携带状态 HBV感染恢复感染恢复HBeAg阴性慢性肝炎阴性慢性肝炎HBeAg阴转，抗阴转，抗HBe
6、阳转阳转Fattovich G, et al. Hepatology, 1986,6:162-172 Bortolotti F, et al. J Hepatol, 1998,29:184-190Hsu YS, et al. Hepatology, 2002, 35:1522-1527 Fong TL, et al. Hepatology, 1993,18:1313-1318HBeAg自发清除率自发清除率Lok ASF, et al. Gastroenterology, 2001,120:1828-1853 Lok ASF, et al. Hepatology, 2001,34:1225-12
7、41Yuen MF, et al. Hepatology, 2001,34:139-145 Vajro P, et al. Acta Gastroenterol Belg, 1998, 61:219-223Mcmahon BJ, et al. Ann Intern Med, 2001 135:759-768Liaw YF. J Gastroenterol Hepatol, 1997,12:S346-S353Chu CJ,et al. Gastroenterology, 2002,122:1756-1762 Lok ASF, et al. Gastroenterology, 2001,120:1
8、828-1853Lok ASF, et al. Hepatology, 2001,34:1225-1241Hadziyannis SJ, et al. Hepatology, 2001,34:617-624Di Marco V, et al. Hepatology, 1999,30:257-264 Chang MH, et al. Hepatology,1995,22:1387-1392Bortolotti F, et al. J Hepatol, 1998,29:184-190 Brunetto MR, et al. J Hepatol, 2002,36:263-270Papatheodor
9、idis GV, et al. J Hepatol, 2001,34:306-313605040302010Funk ML, et al. J. Viral Hep. 2002; 9:5261EASL Consensus Statement. J. Hepatol. 2003; 39 (S1):S325HBeAg阴性的慢性乙型肝炎阴性的慢性乙型肝炎05101520253035地中海地中海亚太地区亚太地区 美国和北欧美国和北欧慢性乙型肝炎病人中的比例慢性乙型肝炎病人中的比例 前前 C 终止密码子突变终止密码子突变Lok ASF, et al. Gastroenterology, 2001,120
10、:1828-1853 Lok ASF, et al. Hepatology, 2001,34:1225-1241HsuYS, et al. Hepatology, 2002,35:1522-1527 Perillo RP. Gastroenterology, 2001,120:1009-1022Bellentani S, et al. J Hepatol, 2002,36(Suppl 1):228 Yuen MF, et al. Hepatology, 2001,34:139-145 Lok ASF, McMahan BJ. AASLD Practice Guideline Chronic H
11、epatitis B,2004Lim SM, et al. Hepatology,1999,29:971-975Ikeda K, et al. J Hepatol, 1998,28:930-938Mazzella G et al. Am J Gastroenterol, 1999,94:2246-2250Ikeda K, et al. J Hepatol, 1998,28:930-938 Rosina F, et al. Gastroenterology, 1999,117:161-166Colin JF, et al. et al. Hepatology, 1999,29:1306-1310
12、 BrunettoMR, et al. J Hepatol, 2002,36:263-270Mazzella G, et al. J Hepatol, 1996,24:141-147 Fattovich G, et al. Gut, 2000,46:420-42618(100)1(5.56)016(88.89)b1(5.56)HCC22(100)0016(72.73)6(27.27)LC157(100)01(0.64%)124(78.98) a 32(20.38) CHB87(100)0052(59.77) a b35(40.22) AsCB,C混合混合 型型(%)D型型(%)C型型(%)B型
13、型(%)总总 计计 基基 因因 型型诊诊 断断注：注：x2=10.87，a，P0.001; x2=7.41, b， P0.001 许军，魏来，等.中华肝脏病杂志，不同国家地区肝细胞肝癌患者中不同国家地区肝细胞肝癌患者中HBsAg 与与 抗抗-HCV 阳性的比例阳性的比例国家国家 年份年份 病人数病人数韩国韩国1993100韩国韩国198247香港香港1991424台湾台湾199066日本日本1991180意大利意大利1989132西班牙西班牙198996USA1990-91237756551337ND2893142648072.343.5020406080100%HBsAg (+)抗抗-HCV
14、 (+)1926中国肝硬化与肝癌病人中：中国肝硬化与肝癌病人中： HBsAg阳性率达阳性率达80%90% HBV感染是感染是肝硬化与肝癌肝硬化与肝癌的主要病因的主要病因Yang et al NEJM, 2002; 347:168-74由由HBV携带携带, CHB和肝硬化状态和肝硬化状态进展转化为进展转化为HCC的比例的比例研究研究样本量样本量随访期随访期 ( (年年) ) 每年转化率每年转化率 (%)(%) Beasley 198130323.30.27Beasley 198834148.90.47Beasley 1981 390 3.3 0.62Beasley 1988 407 8.9 0.
15、77Liaw 1986 432 2.2 0.83*Lo 1982 52 3.8 1.0Beasley 198840 8.9 2.2Liaw 198976 2.9 2.8Chen 1994657 5.0 3.5 Lo 198224 3.8 4.4Ikeda K, et al. J Hepatol, 1998,28:930-938 Benvegnu L, et al. Cancer, 1994,74:2442-2448 Fattovich G, et al. Gut, 2000,46:420-426 Fattovich G, et al. Am J Gastroenterol, 2002,97:2
16、886-2895男性中男性中 HBeAg状态与患状态与患HCC的风险的风险 11,893 例台湾男性，随访例台湾男性，随访 92,359人年人年 每每 10万人年的万人年的HCC发病率发病率: 39 （若（若HBsAg阴性，阴性，HBeAg阴性）阴性）, 324 （若（若HBsAg阳性，阳性，HBeAg阴性）阴性） 1169 (若若HBsAg阳性，阳性，HBeAg阳性）阳性） HBsAg阳性阳性 男性中发生男性中发生HCC的相对危险度为的相对危险度为 9.6 (95%CI 6.0-15.2) HBsAg阳性阳性, HBeAg阳性男性中发生阳性男性中发生HCC的相对的相对危险度为危险度为 60.
17、2 (95%CI 35.5-102.1) Yang et al, NEJM 2002Orito E, et al. Hepatology, 2001,34:590-594Tsubota A, et al. J Med Virol, 2001,65:257-265Liaw YF, et al. Liver, 1989,9:235-241Fattovich G, et al. Am J Gastroenterol, 2002,97:2886-2895Chung HT, et al. Hepatology, 1995,22:25-29Wu et al 1993Dai 1986Lambaise & D
18、avis 1992Realdi G, et al. J Hepatol, 1994,21:656-666Fattovich G, et al. Am J Gastroenterol, 2002,97:2886-2895Evans AA, et al. J Infect Dis, 1997,176:845-850Fattovich G, et al. Am J Gastroenterol, 2002,97:2886-2895Fattovich G, et al. Am J Gastroenterol, 2002,97:2886-2895 HBV 感染的临床经过感染的临床经过慢性感染慢性感染肝硬化
19、肝硬化 HCC 失代偿失代偿非活动病毒携带非活动病毒携带状态状态成年急性感染成年急性感染恢复恢复 暴发性肝炎暴发性肝炎95% 1%3090%550 年年移植或死亡移植或死亡围产期围产期/儿童期儿童期急性感染急性感染 恢复恢复 1070% 5%轻轻, 中中 或或 重重 慢性肝炎慢性肝炎 1*Adapted from EASL Consensus Statement. J. Hepatol. 2003; 39 (S1):S325 0.1* 210* 4* 3*28* per 100 病人病人-年年Chen CJ, et al, 40th EASL, April 2005 Paris, France
20、, Oral Presentation基线基线HBV DNA水平水平HCC累积发生率累积发生率Chen G et al, 55th AASLD, November 2004, Boston, MA Poster 1362生存分布函数生存分布函数生存时间生存时间 (年年)基于基线基于基线HBV病毒载量的病毒载量的HCC死亡率死亡率Tai DI, et al. J Gastroenterol Hepatol 2002,17:682-689Mazzella G, et al. Am J Gastroenterol, 1999,94:2246-2250 Lim SM, et al. Hepatolog
21、y, 1999,29:971-975Papatheodoridis GV, et al. J Hepatol, 2001,34:306-313 Funk ML, et al. J Viral Hepat, 2002,9:52-61Oon CJ, et al. Cancer Chemother Pharmacol, 1992,31(Suppl 1):S137-S142 Mazzella G, et al. J Hepatol, 1996,24:141-147Fattovich G, et al. Hepatology, 1997,26:1338-1342International Interfe
22、ron-alfa Hepatocellular Carcinoma Study Group. Lancet, 1998,351:1535-1539Ikeda K, et al. Cancer, 1998,82:827-835治疗前治疗前ALT水平：水平：HBeAg(+)患者应答的预测最主要因素患者应答的预测最主要因素Malik and Lee. Ann Intern Med 2000; Wai et al. Hepatology 2002乙型肝炎疫苗接种的长期保护效果乙型肝炎疫苗接种的长期保护效果（河北、湖南、广东、广西资料汇总）（河北、湖南、广东、广西资料汇总）接种后年份接种后年份 1-2
23、3-4 5 6 7 8 9-1011-1213-1415HBV携带率携带率 +/No. (%)HBV 感染率感染率 +/No. (%) 保护率保护率 % (95% CI) 47/2 849(1.7)23/1 505(1.5)51/3 306(1.5)32/1 924(1.7)35/2 189(1.6)33/2 156(1.5)51/3 171(1.6)22/1 712(1.3)19/2 335(0.8) 9/ 551(1.6)111/2 849(3.9) 51/1 505(3.4) 93/3 306(2.9) 47/1 924(2.5) 83/2 189(3.8) 78/2 156(3.6)1
24、01/3 171(3.2) 51/1 712(3.0) 65/2 335(2.8) 18/ 551(3.3)89.6(86.6-92.6)90.4(86.4-94.3)90.3(87.6-93.0)89.5(85.9-93.2)89.9(86.6-93.3)90.4(87.1-93.7)89.9(87.1-92.7)91.9(88.6-95.3)94.9(92.6-97.2)89.7(83.1-96.4)夏国良，等. 中国实验和临床病毒学杂志 2002; 16:146149不同年龄组人群肝癌平均死亡率不同年龄组人群肝癌平均死亡率(/10万万)年龄年龄 ( (岁岁) )10-20-30-40-5
25、0- 60人口数人口数1969-1988肝癌死亡数肝癌死亡数( (死亡率死亡率) )肝癌死亡数肝癌死亡数( (死亡率死亡率) )人口数人口数下降下降倍数倍数1996-20011585 365 836 197 615 279 530 998 388 921 456 126484 390415 159261 755194 943159 779190 543 2( 0.4) 53(12.8)154(58.8)162(83.1)145(90.8)118(61.9) 91( 5.7)438( 52.4)807(131.2)758(142.8)469(120.6)265( 58.1)14.3 4.1 2.
26、2 1.7 1.3 0.9李荣成, 等. 中华流行病学杂志， 2004，25(5) (刊印中)HBsAg转阴组转阴组HBeAg+ +组组抗抗-HBe+ +组组肝内肝内HBV DNA (%)37.5(6/16)100(5/5)肝内肝内HBVDNA (copies/ng)17613.262229.012.02肝组织中肝组织中cccDNA / 总总HBVDNA (%) 100(71.28100)5.82(2.5657.96)100(8/8)HBsAg转阴与未转阴组肝内转阴与未转阴组肝内HBV DNA比较比较Yuen MF, et al. Hepatology, 2004, 39:16941701组别
27、组别HBsAg未未转阴组转阴组 Lok ASF, McMahan BJ. AASLD Practice Guideline Chronic Hepatitis B,2004Lok ASF, McMahan BJ. AASLD Practice Guideline Chronic Hepatitis B,2004Keeffe EB,et al. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2004,2:87-106Keeffe EB,et al. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2004,2:87-106
28、Lok ASF, McMahan BJ. AASLD Practice Guideline Chronic Hepatitis B,2004Keeffe EB,et al. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2004,2:87-106Lok ASF, McMahan BJ. AASLD Practice Guideline Chronic Hepatitis B,2004Keeffe EB,et al. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2004,2:87-106Lok ASF, McMahan
29、 BJ. AASLD Practice Guideline Chronic Hepatitis B,2004Conjeevaram HS, Lok ASF, J Hepatol, 2003,38:S90-S103Keeffe EB,et al. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2004,2:87-106Conjeevaram HS, Lok ASF, J Hepatol, 2003,38:S90-S103AASLD PRACTICE GUIDELINE，2004EASL INTERNATIONAL CONSENSUS CONFERENCE O
30、N HEPATITIS BEASL INTERNATIONAL CONSENSUS CONFERENCE ON HEPATITIS BKeeffe EB,et al. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2004,2:87-106Conjeevaram HS, Lok ASF, J Hepatol, 2003,38:S90-S103Lok ASF, McMahan BJ. AASLD Practice Guideline Chronic Hepatitis B,2004Conjeevaram HS, Lok ASF, J Hepatol, 200
31、3,38:S90-S103Lok ASF, McMahan BJ. AASLD Practice Guideline Chronic Hepatitis B,2004Conjeevaram HS, Lok ASF, J Hepatol, 2003,38:S90-S103Lok ASF, McMahan BJ. AASLD Practice Guideline Chronic Hepatitis B,2004Keeffe EB,et al. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2004,2:87-106Keeffe EB,et al. Clinic
32、al Gastroenterology and Hepatology, 2004,2:87-106治疗策略治疗策略可选择治疗或观察可选择治疗或观察首选阿德福韦或拉米夫定首选阿德福韦或拉米夫定一线药物：阿德福韦或拉米夫定一线药物：阿德福韦或拉米夫定需长期治疗需长期治疗 首选阿德福韦（耐药拮抗率低）首选阿德福韦（耐药拮抗率低）阿德福韦与拉米夫定联合用药治疗理论阿德福韦与拉米夫定联合用药治疗理论上更好，耐药拮抗低上更好，耐药拮抗低一线药物：阿德福韦或拉米夫定一线药物：阿德福韦或拉米夫定需长期治疗需长期治疗推荐使用阿德福韦（耐药率低）推荐使用阿德福韦（耐药率低）阿德福韦与拉米夫定联合用药治疗理论阿德福
33、韦与拉米夫定联合用药治疗理论上更好，耐药拮抗低上更好，耐药拮抗低等待肝移植等待肝移植肝硬化肝硬化代偿代偿代偿代偿失代偿失代偿HBVDNA104 104103或或 103HBeAg阳阳/阴性阴性阳阳/阴性阴性阳阳/阴性阴性Keeffe EB,et al. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2004,2:87-106Liver International 2005:25:472-489 Liver International 2005:25:472-489 Liver International 2005:25:472-489 Liver Inte
34、rnational 2005:25:472-489 Liver International 2005:25:472-489 Liver International 2005:25:472-489 Liver International 2005:25:472-489 Liver International 2005:25:472-489 Liver International 2005:25:472-489 Liver International 2005:25:472-489 Liver International 2005:25:472-489 Liver International 20
35、05:25:472-489 Liver International 2005:25:472-489 Lok ASF, McMahan BJ. AASLD Practice Guideline Chronic Hepatitis B,2004Keeffe EB,et al. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2004,2:87-106Subviral particlesInfectious HBV virioncccDNAPartially dsDNAViral POL converts pgRNA to partially dsDNAEncapsidated pgRNAmRNAER/GolgiNucleusHBsAgHBcAgHBeAgPre-core/CorePOL
