1、尼莫地平治疗外伤性脑梗死的探讨尼莫地平治疗外伤性脑梗死的探讨上海交通大学医学院附属仁济医院上海交通大学医学院附属仁济医院江基尧江基尧中国颅脑创伤脑保护药物指南中国颅脑创伤脑保护药物指南中国医师协会神经外科医师分会中国医师协会神经外科医师分会中国神经损伤专家委员会中国神经损伤专家委员会中华神经外科杂志中华神经外科杂志 24:723-725,2008 24:723-725,2008指南指南中关于药物治疗的专家意见中关于药物治疗的专家意见超大剂量激素、镁制剂和超大剂量白蛋白存在增加急性颅脑损伤病人死亡率的风险 强烈不推荐使用 钙拮抗剂（尼莫地平）、谷氨酸受体拮抗剂、自由基清除剂、缓激肽拮抗剂、线粒体
2、功能保护剂治疗急性颅脑损伤病人无效 不推荐使用 多种肽类脑神经营养药物 在治疗颅脑损伤病人疗效方面，缺乏I级临床循证医学证据 建议慎用 ATP、 CoA、维生素B6和维生素C 治疗急性颅脑创伤病人也缺乏I级临床循证医学证据，但经过长期临床应用实践证明它们无毒副作用、价格便宜、药理作用明确 推荐使用 药物药物证据证据意见意见颅脑创伤脑保护药物的使用现状颅脑创伤脑保护药物的使用现状 目前无一种药物在治疗颅脑创伤患者方面具有目前无一种药物在治疗颅脑创伤患者方面具有I级临床循级临床循证医学证据证医学证据 在众多临床常用但缺乏证据的药物中，尼莫地平不增加在众多临床常用但缺乏证据的药物中，尼莫地平不增加病
3、死病残率，并非禁用药物病死病残率，并非禁用药物尼莫地平的主要循证医学证据有哪些？尼莫地平的主要循证医学证据有哪些？尼莫地平在脑外伤的临床研究尼莫地平在脑外伤的临床研究HIT 1：1991，英，英+芬，芬， 350例例HIT 2：1994，欧洲，欧洲13国，国，852例例HIT 3：1995，德，德21医院，医院，123例例HIT 4: 1997, 13个国家个国家35家医院，家医院，577例例尼莫地平对尼莫地平对tSAH病人预后的影响：系统性综述病人预后的影响：系统性综述纳入纳入5项试验项试验 HIT1 （n71） HIT2 （n268） HIT3 （n121） HIT4 （n577） Pil
4、lai （n37）Lancet Neurol 2006; 5: 102932尼莫地平对尼莫地平对tSAH病人不良预后的影响病人不良预后的影响不良预后的定义：不良预后的定义：死亡、植物人状态、严重病残死亡、植物人状态、严重病残尼莫地平对尼莫地平对tSAH病人死亡、植物人状态和严重病残无显著影响病人死亡、植物人状态和严重病残无显著影响Lancet Neurol 2006; 5: 102932尼莫地平对尼莫地平对tSAH病人死亡率的影响病人死亡率的影响尼莫地平对尼莫地平对tSAH病人的死亡率无显著影响病人的死亡率无显著影响Lancet Neurol 2006; 5: 102932HIT IV研究：观
5、察尼莫地平疗效的重要研究研究：观察尼莫地平疗效的重要研究 IV期、大样本、前瞻性、随机、双盲、对照研究期、大样本、前瞻性、随机、双盲、对照研究 涉及涉及13个国家个国家35家医院，家医院，592例例tSAH病人病人 结果：尼莫地平与安慰剂无显著差异结果：尼莫地平与安慰剂无显著差异对病死和严重病残率，尼莫地平与安慰剂无显著差异对病死和严重病残率，尼莫地平与安慰剂无显著差异尼莫地平是终止研究？还是更好的实验？尼莫地平是终止研究？还是更好的实验？Lancet Neurol 5:993-4,2006尼莫地平在脑外伤领域将来的探索？尼莫地平在脑外伤领域将来的探索？癫痫癫痫脑梗脑梗死死抑郁抑郁认知认知功能
6、功能生活生活能力能力未来探索方向未来探索方向尼莫地平?病死病死率率病残病残率率尼莫地平不增加不改善无任何药物治疗有效无任何药物治疗有效 尼莫地平有效改善认知功能损害（指南推荐） 尼莫地平在创伤性癫痫中的应用（循证证实） 尼莫地平在外伤性脑梗中的应用（机理明确）尼莫地平降低创伤后癫痫的发生率尼莫地平降低创伤后癫痫的发生率* ”A multicenter trial of the efficacy of nimodipine on outcome after severe head injury. “ ”The European Study Group on Nimodipine in Sever
7、e Head Injury. “ J Neurosurg 1994 May;80(5):797-804 HIT II期试验结果期试验结果尼莫地平减少脑外伤存活者癫痫发生率尼莫地平减少脑外伤存活者癫痫发生率有40有4无60无96安慰剂尼膜同Kakarleka:. J Neurosurg. (1996)HIT III期试验结果期试验结果研究启示研究启示 尼莫地平对尼莫地平对tSAH病人和颅脑创伤病人死残率无显病人和颅脑创伤病人死残率无显著影响；著影响； 尼莫地平对除病死病残率之外，是否存在其他益尼莫地平对除病死病残率之外，是否存在其他益处？处？ 尼莫地平具有扩张脑血管作用，是否可以用于尼莫地平具有
8、扩张脑血管作用，是否可以用于tSAH病人治疗？病人治疗？不同浓度尼膜同液灌洗对脑血管痉挛的作用不同浓度尼膜同液灌洗对脑血管痉挛的作用殷玉华，江基尧等。Am J Med Sci 336:1-5,2008大脑中动脉血流速度大脑中动脉血流速度 （cm/scm/s ）P0.05P0.05P0.01P0.01尼膜同液灌洗显著改善颅脑外伤手术引起的脑血管痉挛尼膜同液灌洗显著改善颅脑外伤手术引起的脑血管痉挛 30252015105025.77给药前 给药后15min15min22.9P0.004 大脑中动脉血流速度大脑中动脉血流速度( (cm/s)cm/s) CT显示：双额底挫裂伤术后复查：双侧大脑前A梗塞
9、CT显示：外伤性蛛血7天复查：右侧中A脑梗死水肿手术前术后：右侧大脑中A和大脑后A梗塞CT显示：外伤性蛛血4天复查：额颞脑梗死水肿 颅脑创伤后脑梗塞发生率和预后Neurology 68:2160,2007In 89 TBI patients, 28 cerebral infarctions were found in 17 cases (19.1%);Infarctions were territorial in 23 (82.1%) and watershed in 5 (17.9%) cases;Territorial infarctions were localized to the m
10、iddle cerebral artery (n = 9, 32.1%), lenticulostriate arteries (n = 6, 21.4%), posterior cerebral artery (n = 3, 10.7%), anterior cerebral artery (n = 3, 10.7%), thalamoperforating arteries (n = 1, 3.6%), and basilar artery (n = 1, 3.6%) territories; Watershed infarctions were in the boundary (n =
11、4, 14.3%) and terminal (n = 1, 3.6%) zones;At 6 months after trauma, there was a lower proportion of patients with good outcome among patients with cerebral infarction vs patients without (23.5 and 61.1%; p = 0.005);急性脑梗死的病理生理急性脑梗死的病理生理 当脑血流量略低于当脑血流量略低于50ml/100g/min50ml/100g/min时，尚可通过脑血管扩时，尚可通过脑血管扩张
12、维持基本的血供；张维持基本的血供； 当脑血流量低于当脑血流量低于20ml/100g/min20ml/100g/min时，脑细胞的氧化代谢受时，脑细胞的氧化代谢受到抑制，神经元之间的电活动到抑制，神经元之间的电活动( (自发与诱发自发与诱发) )停止，形成停止，形成缺血半暗带；缺血半暗带； 当脑血流量低于当脑血流量低于1010或或12ml/100g/min12ml/100g/min时，时，ATPATP合成终止，合成终止，离子泵衰竭，梗死形成；离子泵衰竭，梗死形成； 颅脑创伤后脑梗塞的发病机制颅脑创伤后脑梗塞的发病机制1. 微循环障碍 创伤后的脑水肿、颅内压增高、脑灌注压降低、血流缓慢及脱水药物使
13、用等，均可造成血液粘滞度的增加，凝血系统被激活，血管内血栓形成，过度脱水治疗加重；2. 颅内血肿、脑挫裂伤可直接或间接压迫脑血管3. 外伤后的脑血管痉挛4. 脑血管损伤 血管内膜或分支处的损伤或痉挛，继发形成血栓。局部脑组织缺血、水肿，进一步压迫本已狭窄的供血动脉，使症状加重；5.毒性物质 高颅压均可引起病灶及周围组织发生过氧化反应，这一恶性反应产生大量有害的物质，氧自由基、钙超载等。脑梗塞灶缺血性后的级联反应脑梗塞灶缺血性后的级联反应脑缺血脑缺血局部神经元蛋白合成停止局部神经元蛋白合成停止, ,膜离子转运停止膜离子转运停止神经元去极化神经元去极化钙离子内流钙离子内流兴奋性氨基酸兴奋性氨基酸(
14、 (谷氨酸谷氨酸) )大量释放；大量释放；钙离子内流钙离子内流酶激活酶激活导致细胞骨架导致细胞骨架, ,线粒体和细胞膜破坏；线粒体和细胞膜破坏；细胞因子细胞因子, ,粘附因子刺激引起局部炎症粘附因子刺激引起局部炎症加剧微循环障碍加剧微循环障碍; ;凋亡基因的激活凋亡基因的激活细胞程序性死亡细胞程序性死亡缺血半暗区与坏死区融合缺血半暗区与坏死区融合; ;自由基生成增多成自由基生成增多成钙离子内流钙离子内流加剧了神经元损害。加剧了神经元损害。脑梗塞缺血性脑损伤的级联反应脑梗塞缺血性脑损伤的级联反应100010010几分钟几分钟数小时数小时数日数日数周数周O2O2缺乏缺乏能量衰竭能量衰竭神经元细胞去
15、极化神经元细胞去极化自由基生成增多自由基生成增多钙超载钙超载传导抑制传导抑制离子稳定失衡离子稳定失衡炎炎症症凋亡凋亡Neuroprotective Neuroprotective Intervention Interventionin in Acute Brain Ischaemia Acute Brain Ischaemia MWindisch Graz,Austria，Satellite Symposium 28 October2002 6th Congress of th European Federation of Neurological Societies (EFNS)坏死凋亡凋亡
16、神经保护剂临床试验自由基清除剂自由基清除剂CaCa2+2+离子拮抗剂离子拮抗剂兴奋性毒性拮抗剂兴奋性毒性拮抗剂 Cerebral infarction 144095 Traumatic cerebral infarction 1403 Traumatic cerebral infarction and nimodipine 3 尼莫地平减少脑外伤后尼莫地平减少脑外伤后CT随访梗塞发生率随访梗塞发生率HIT III期试验结果期试验结果Kakarleka:. J Neurosurg. (1996)有23无77有8无92安慰剂尼膜同小结小结 防治颅脑创伤病人的脑梗死至关重要防治颅脑创伤病人的脑梗死至
17、关重要 尼莫地平在脑外伤性脑梗死中的疗效值得关注和临尼莫地平在脑外伤性脑梗死中的疗效值得关注和临床研究床研究 颅内压等中间终点的值得更多探索颅内压等中间终点的值得更多探索从防治脑外伤后认知功能损害：从防治脑外伤后认知功能损害：尼莫地平的应用价值有多大？尼莫地平的应用价值有多大？对于脑外伤研究设计的思考？对于脑外伤研究设计的思考？患者的选择患者的选择终点的选择终点的选择尼莫地平可改善严重头部创伤患者尼莫地平可改善严重头部创伤患者的脑代谢和预后的脑代谢和预后Adem Aslan等，等，土耳其土耳其Afyon Kocatepe大学医学系神经外科大学医学系神经外科Pharmacological Res
18、earch. 2009,59(2):1201242009年年2月最新发表月最新发表药理学研究药理学研究意大利药理学学会官方杂志意大利药理学学会官方杂志影响因子：影响因子：2.5302.530终点的选择终点的选择Intracranial pressure,ICP颅内压颅内压Cerebral perfusion pressure, CPP脑灌注压脑灌注压Jugular venous oxygen saturation, SjvO2 颈静脉氧饱和度颈静脉氧饱和度Jugular glucose,Jglu颈静脉葡萄糖浓度颈静脉葡萄糖浓度Jugular lactate,Jlac颈静脉乳酸浓度颈静脉乳酸浓度
19、Glascow coma score, GCS格拉斯哥结果评分格拉斯哥结果评分Heart rate, HR心率心率Mean arterial pressure, MAP平均动脉压平均动脉压Central venous pressure,CVP中心静脉压中心静脉压Pharmacological Research. 2009,59(2):120124该研究没有选择病死病残率作为研究终点该研究没有选择病死病残率作为研究终点而选择了其它临床熟悉但不太重视的终点而选择了其它临床熟悉但不太重视的终点研究背景研究背景u 目前，脑外伤的治疗领域尚缺乏具有充分循证证据的药物。u 现有的研究结果表明，治疗脑缺血可
20、以改善脑外伤患者的预后。u 尼莫地平扩张脑血管和增加脑血流量的作用是被临床和动物实验证实的，本研究将探讨尼莫地平对严重脑外伤患者脑代谢及预后的作用。研究方法研究方法目的：目的：探讨尼莫地平是否可改善严重头部创伤患者的继发探讨尼莫地平是否可改善严重头部创伤患者的继发性神经损伤性神经损伤10例严重脑外伤患者5例给予标准治疗随机分组5例尼莫地平+标准治疗一进重症监护室就给予尼莫地平治疗一周，前2h的剂量1mg/h，随后的剂量是2mg/h异丙酚、芬太尼、阿曲库铵、地塞米松、雷尼替丁和抗惊厥药Pharmacological Research. 2009,59(2):120124研究结果研究结果Pharm
21、acological Research. 2009,59(2):120124颅内压（颅内压（ICP）* P0.05大脑灌流压大脑灌流压(CPP)CPPCPP是平均动脉压与颅内压之差，它是大脑血流量及大脑代谢活动是平均动脉压与颅内压之差，它是大脑血流量及大脑代谢活动的原动力。的原动力。CPP CPP ，表明脑血流量多，对患者较好，表明脑血流量多，对患者较好大脑灌流压（大脑灌流压（CPPCPP）mmHg0.00.020.020.040.040.060.060.080.080.0100.0100.0120.0120.0对照组对照组尼莫地平组尼莫地平组* P0.05尼莫地平组的大脑灌注压尼莫地平组的大
22、脑灌注压显著高于对照组（显著高于对照组（P P0.050.05）表明尼莫地平可增加严重脑外伤患者的脑部血表明尼莫地平可增加严重脑外伤患者的脑部血流量流量,减少细胞肿胀和死亡减少细胞肿胀和死亡,有神经保护作用有神经保护作用颈静脉氧饱和度颈静脉氧饱和度(SjvO2)SjvOSjvO2 2是脑血流量和脑氧代谢水平的综合反映，它能够代表脑氧代是脑血流量和脑氧代谢水平的综合反映，它能够代表脑氧代谢水平谢水平, ,间接反映脑循环状态间接反映脑循环状态, ,它与它与CBFCBF之间具有正相关关系之间具有正相关关系. 颈静脉氧饱和度颈静脉氧饱和度0.00.015.015.030.030.045.045.060
23、.060.075.075.090.090.0对照组对照组尼莫地平组尼莫地平组* P0.05尼莫地平组的尼莫地平组的SjvO2显著高于对照组（显著高于对照组（P P0.050.05）颈静脉血糖浓度（颈静脉血糖浓度（ Jglu ）高血糖在严重脑外伤病人中非常普遍，入院时高达高血糖在严重脑外伤病人中非常普遍，入院时高达87%87%的病人存的病人存在高血糖。研究证实，在高血糖。研究证实，高血糖与严重脑外伤患者的不良神经功能高血糖与严重脑外伤患者的不良神经功能预后显著相关预后显著相关。颈静脉血糖浓度颈静脉血糖浓度0.00.030.030.060.060.090.090.0120.0120.0150.01
24、50.0180.0180.0对照组对照组尼莫地平组尼莫地平组* P0.05尼莫地平组的Jglu浓度显著低于对照组（P P0.050.05）颈静脉血乳酸浓度（颈静脉血乳酸浓度（Jlac）严重脑外伤患者常见血乳酸水平升高严重脑外伤患者常见血乳酸水平升高.颈静脉乳酸浓度颈静脉乳酸浓度0.00.04.04.08.08.012.012.016.016.020.020.024.024.0对照组对照组尼莫地平组尼莫地平组* P0.05尼莫地平组的颈静脉乳酸堆积比对照组要少，且有显著性差异（P0.05）表明尼莫地平通过改善严重脑外伤患者的脑部血流量表明尼莫地平通过改善严重脑外伤患者的脑部血流量从而减少了乳酸堆
25、积从而减少了乳酸堆积格拉斯哥（格拉斯哥（GOS）结果评分）结果评分GOS评分量表是神经外科常用的评定脑外伤后结局的方法。分级描述1死亡2植物状态无意识，有心跳和呼吸，偶有睁眼、吸允、哈欠等局部运动反应3严重残疾有意识，但认知、言语和躯体运动有严重残疾，24h均需他人照料4重度残疾有认知、行为、性格障碍；有轻度偏瘫、共济失调、言语困难等残疾，在日常生活、家庭与社会活动中尚能勉强独立5恢复良好能重新进入正常社交生活，并能恢复工作，但可有各种轻后遗症GOS结果评分结果评分GOSGOS评分评分0.00.01.01.02.02.03.03.04.04.05.05.06.06.0对照组对照组尼莫地平组尼莫
26、地平组* P0.05尼莫地平组的GOS分值显著高于对照组（P P0.050.05）表明尼莫地平对严重脑外伤患者的表明尼莫地平对严重脑外伤患者的预后有良好的促进作用预后有良好的促进作用该研究的发表在国际上引起了一定的关注该研究的发表在国际上引起了一定的关注同时同时研究的主要作者研究的主要作者Adem Aslan教授也随后做了相应的解答教授也随后做了相应的解答一个月之后一个月之后其他研究者针对该研究发表了其他研究者针对该研究发表了评论评论对质疑研究结果可信度的解答对质疑研究结果可信度的解答有临床实验表明，尼莫地有临床实验表明，尼莫地平组和安慰剂组的不良终平组和安慰剂组的不良终点发生率相似，死亡率也
27、点发生率相似，死亡率也无显著差异，该研究结果无显著差异，该研究结果不支持尼莫地平对脑外伤不支持尼莫地平对脑外伤性蛛网膜下腔出血患者的性蛛网膜下腔出血患者的终点有有利的影响。终点有有利的影响。以前的脑外伤研究，终点大多选择病死病残率，结果无显著性差异很正常。而且也没有证据表明尼莫地平可增加脑外伤患者的病死病残率。本研究的终点选择了和脑代谢有关的指标，结果尼莫地平组的大脑大脑灌注压、颈动脉氧饱和度灌注压、颈动脉氧饱和度均显著高于高于对照组，颅内压、颈静脉乳酸和血糖浓度均显著低于对照组。 质疑质疑1 1解答解答对研究样本量小的解答对研究样本量小的解答对对10例样本的主要结果进例样本的主要结果进行统计
28、学分析是不够的行统计学分析是不够的本研究的样本量少确实是一个限制性。但我们选择样本人群时，严重脑外伤患者GCS8只是条件之一,把有脑外伤或慢性肺部疾病或脑缺血需要外科手术的患者排除了，剩下的严重脑外伤患者的可选性就低了。质疑质疑1 1解答解答尼莫地平神经保护作用机制探讨尼莫地平神经保护作用机制探讨尼莫地平尼莫地平阻断神经元上的钙超阻断神经元上的钙超载，直接保护神经元载，直接保护神经元可扩张脑血管，增加脑可扩张脑血管，增加脑血流量，改善脑代谢血流量，改善脑代谢特异性阻断特异性阻断L L型电压依型电压依赖性钙通道开放，调节赖性钙通道开放，调节细胞内钙平衡细胞内钙平衡研究结论及启示结论结论:尼莫地平注射液12mg/h持续静脉滴注，可改善严重脑外伤患者的脑代谢，防止脑细胞损伤，减少继发性神经损伤从而改善生活质量。启示启示:1)阳性结果为尼莫地平改善严重脑外伤患者的预后带来了希望; 2)该研究不以药物降低致残和致死为终点的设计可供以后脑外伤研究借鉴; 3）目前无药物能够降低致残率和致死率，寻找不同终点的益处成为必要 颅脑创伤后应用尼莫地平的脑梗塞病例 中国颅脑创伤网www.chinese-
