1、新生儿甲状腺功能减低症及苯丙酮尿症筛查 湖南省妇幼保健院遗传室湖南省妇幼保健院遗传室 湖南省新生儿筛查中心湖南省新生儿筛查中心 王王 华华新生儿疾病筛查概述（一） 新生儿筛查是在新生儿群体中 ，快速、简便、敏感的检验方法对某些危害严重的先天性、代谢缺陷性疾病筛查，从而对那些阳性病儿在症状出现之前，能够及时给以治疗，避免痴呆儿等严重后果的发生，保障儿童正常的体格和智能发育的系统服务。新生儿疾病筛查概述（二） 新生儿疾病筛查不仅仅是一项实验室检测，还包括健康教育、宣传、疾病诊断、治疗以及长期随访。新生儿疾病筛查病种选择的条件新生儿疾病筛查病种选择的条件 有一定的发病率 危害严重 可以治疗 有可靠的
2、检测方法且适合大规模进行 筛查费用低廉，投入和产出比的经济效 益良好 中国新生儿疾病筛查的现状 目前全国各省、市都开展了新生儿疾 病筛查，上海市2001年的筛查覆盖率已经 达到98.3，浙江省的覆盖率达到了70以 上。但是对于全国来说，覆盖率仅为10。 因而，中国大范围的新生儿疾病筛查工作才 刚刚起步。 上海于1999年在全国率先建立了新生儿疾病筛查标本专收、专投系统（绿色通道），使筛查标本能每天送至筛查实验室，为患儿的早期诊断和治疗提供了时间和保证。使筛查诊断的患儿出生后20天内即可得到治疗，大大改善了预后。 全国各地主要筛查的疾病是CH和PKU，部分地区根据当地的疾病谱的特点增加了G6PD
3、筛查。新生儿筛查工作的新生儿筛查工作的组织管理组织管理 省新生儿筛查中心（筛查实验、患儿诊治、 健康教育） 各级卫生行政部门（组织筛查网络、宣传） 采血单位（各级医院产科）（采血、筛查阳 性病人的召回、健康教育） 新生儿疾病筛查中心的必备条件 为便于管理、便于筛查质量控制、便于患儿的 规范治疗，新生儿疾病筛查中心的人口覆盖率 至少要大于800万，每年筛查量达到4万人以上。 有严格的质量管理制度和措施，参加全国新生 儿疾病筛查实验室间的能力比对检验。 对筛查出的患儿能提供完善的诊疗服务。 采用国家推荐的筛查技术和方法。 筛查实验室人员和临床人员接受卫生部认可的 专门培训，并获得合格证。新生儿疾病
4、筛查的步骤 病人资料监测病人资料监测资料登记资料登记采取血样采取血样快速邮、送快速邮、送至筛查中心至筛查中心快速检测快速检测结果评价结果评价快速报告结果快速报告结果筛查阳性召回筛查阳性召回采血医院采血医院筛查中心筛查中心新生儿出生卫生局采血部位：足底近足跟采血部位：足底近足跟1/3处内外侧处内外侧 采血时间：新生儿出生后正常晡乳采血时间：新生儿出生后正常晡乳72小时小时新生儿筛查工作实施中的注意事项新生儿筛查工作实施中的注意事项 加强协作 通过健康教育使新生儿筛查成为公民的自觉行动 筛查网络工作人员进行定期培训 必须告知家长，筛查不等于诊断 先天性甲状腺功能低下症（先天性甲状腺功能低下症（CH
5、）的新生儿筛查的新生儿筛查 先天性甲状腺功能减低症（先天性甲状腺功能减低症（CH） 1. 疾病概念疾病概念 先天性甲状腺功能减低症（CH）是由于胚胎期和出生前后，甲状腺轴的发生、发育和功能代谢异常，引起出生后甲状腺功能减退，从而导致脑和体格发育严重损害。 2. 发病率发病率 根据1999年卫生部临床检验中心对全国筛查中心的资料统计，1946334名新生儿中筛查出先天性甲低患儿537例，发病率为1： 3624。3. 病病 因因甲状腺的先天性发育不良、缺如、异位，是CH最常见的原因。甲状腺激素合成障碍：常有家族史，大多数为常染色体隐性遗传。下丘脑垂体性甲低：较为少见，可伴有其它激素的缺乏（如：生长
6、激素、促肾上腺皮质激素等）暂时性甲低碘缺乏：见于地方性缺碘地区4. 临床表现临床表现 CH的主要临床特点是生长发育落后、智 力低下和基础代谢率降低。甲状腺素缺乏严重 度和持续时间长短与症状严重程度密切相关。新生儿和婴儿CH 大多数新生儿症状和体征轻微，甚 至缺如，但仔细询问病史和体格检查常 可发现可疑线索。临 床 表 现 生理性黄疸延长，黄疸很深 孕期胎动少 生产期延迟 出生体重大于第90百分值（常 4Kg） 便秘 嗜睡 脐疝 腹胀新生儿CH缺乏特异性症状可能原因 羊水中含有T4 母体中FT4可少量通过胎盘暂时性CH 患儿TSH升高，T4下降，无甲状腺 发育不良或甲状腺激素合成障碍。暂时性高T
7、SH血症 有些患儿进TSH升高，但T4正常，临床 无甲低表现。（其原因不明，有些暂时性高 TSH血症可持续12年）CH的新生儿筛查方法的新生儿筛查方法 测定干血滤纸片TSH：TSH15IU/m，作为筛查 阳性。新生儿出生后正常晡乳72小时采集标本检查结果的处理分析检查结果的处理分析 筛查中心一旦发现“阳性”结果应立即与 采血医院联系，通知家长带小儿复诊。 阳性结果的临床处理阳性结果的临床处理 临床医师应询问病儿详细病史，并进行体格检查。 取静脉血作T4、TSH复查，并与正常同龄儿对照。 用同位素扫描或超声波检查甲状腺组织检查 X线骨龄检查 应对家长宣教疾病知识，替代治疗不能中断的重要性 。甲状
8、腺素（甲状腺素（TH）替代治疗）替代治疗 （一） 目前均主张采用左旋甲状腺素钠（L-T4）治疗。 用药剂量依临床症状的反应及血清T4水平来调节。 治疗剂量：新生儿期用L-T4 每天10gKg，每 天1次顿服；婴儿期用L-T4每天68 gKg， 儿童为5 gKg。甲状腺素（甲状腺素（TH）替代治疗）替代治疗 （二） 有正常大小或甲状腺肿大的患儿，在病儿3 岁以后暂停TH 30天后重新评估 。甲状腺 发育不良、异位、缺如者须终身用药。 低T3综合征者不必治疗。暂时性高TSH血 症，而T4正常者也不必治疗 ,需追踪复查。 预预 后后 愈早诊断及治疗，预后愈好。 CH 的产前诊断下列情况可做产前诊断：
9、1.产前超声检查发现胎儿甲状腺肿大2.有甲状腺素合成障碍家族史3.孕母患甲低未服药治疗4.孕母患碘缺乏症5.孕母患自身免疫性甲状腺炎6.孕母服用抗甲状腺药产前诊断方法 孕20周后羊膜腔穿刺，羊水测定TSH、rT3；同时测母血TSH。若母血TSH正常，羊水TSH正常、rT3低，则可拟诊。 孕20周后脐血管穿刺，测定TSH、FT3、FT4。TSH增高，FT3、FT4降低，可确诊。胎儿CH的宫内治疗 羊膜腔注射甲状腺素是治疗胎儿CH较 合理的办法。 曾有报道一例甲低胎儿接受了宫内注射 L-T4获得成功。病因的预防病因的预防 在缺碘地区须 补碘。 甲亢孕妇用药期间不宜怀孕。 甲低妇女孕期应坚持TH替代
10、治疗。有待努力的问题 积极探索在早、中孕期有效的筛查 甲低胎儿方法。有报道2例CH患儿母亲 （孕6月）血清AFP增高。苯丙酮尿症（PKU） 苯丙酮尿症（PKU)是一种遗传代谢疾病。 因苯丙氨酸羟化酶（PAH）基因突变导致PAH 活性降低或丧失，苯丙氨酸（Phe)在肝脏中代 谢紊乱所致。PKU发病率 中国主要城市和地区200万新生 儿疾病筛查资料，得出中国PKU的 发病率约1： 11180。PKU 病因 PKU属常染色体隐性遗传疾病，主 要原因是在PAH基因上发生突变。其特 点是：患儿父母都是致病基因携带者（杂合子）患儿从父母各得到1个致病基因，是纯合子患儿母亲每次生育有14可能为PKU患儿近亲
11、结婚的子女发病率较一般人群为高致病基因在常染色体上，男女发病机会均等PKU 临床表现新生儿期无特殊临床症状喂养困难、呕吐、易激惹 未治疗者，34个月后，出现智力发育 落后，头发变黄，皮肤白，全身和尿液 有特殊鼠臭味，有湿疹。PKU 类类 型型 经典型PKU：具有PKU临床表现， 尿生化试验强阳性，血Phe20mg/ml 。 轻型PKU：临床表现较轻，实验室检查结果同经典型 ，对治疗反应较好，血Phe浓度容易控制。 暂时性PKU：生后3个月后可出现轻度的PKU症状,血Phe浓度增高。2岁后，血Phe浓度下降至正常，以后生长发育可正常。 高苯丙氨酸血症：临床表现轻或无，血Phe2mg/dl作为筛查
12、阳性。 采血必须在新生儿正常晡乳72小时进行。 阳性结果的处理阳性结果的处理 若筛查血Phe2mg/dl(0.12mmol/l),则初步 确定为阳性结果。阳性结果的小儿必须 召回作确诊检查。 PKU的诊断 静脉血苯丙氨酸、酪氨酸测定：血Phe20mg/dl, 酪氨酸正常（4mg/dl）,可确诊PKU。、4mg/dl血Phe20mg/dl则为高苯丙氨酸血症，需进一步作Phe负荷实验。 Phe负荷实验 ：了解肝中苯丙氨酸羟化酶缺乏程度与成熟程度。 头颅影像学诊断：PKU患儿头颅 MIR图像上可显示髓鞘发育不良和脱髓鞘病变，脑白质空泡变及血管性水肿。脑灰质病变较少。 PKU 的诊断 尿的生化过筛检查
13、 ：三氯化铁实验； 二硝基苯肼（DNPH）试验 。 BH4负荷实验：能快速区分经典PKU和BH4缺乏 。 尿喋呤分析采用高效液相法进行尿喋呤谱分析能区分BH4缺乏症的各型 。 尿喋呤分析滤纸标本制作：取1ml尿液，加入10mg20mgVitc（纯粉，注射剂），混匀后滴在特定滤纸上，自然晾干。 干血片二氢喋呤还原酶（DHPR）测定：对诊断DHPR缺乏较常用。 治治 疗疗 (一)饮食治疗 控制患儿食物中Phe摄入量 。饮食控制主要目的:(1)维持血液中Phe浓度在理想范围内（2-10mg/l）;(2)提供足够的各种营养物质和热量，使患儿能正常生长发育。 饮食治疗开始后，每天采血1次，测定血Phe浓
14、度，直至正常。 饮食记录对PKU患儿治疗非常重要，了解饮食摄入量是否适当 。 对于已经出现症状的PKU患儿，也应积极治疗。 治治 疗疗（二）酶的治疗（二）酶的治疗 由于PKU患儿都是体内某种酶的缺陷，如果能用酶制剂来治疗，当然是一种理想的方法。但一直未能找到有价值的酶制剂。（三）基因治疗（三）基因治疗 PKU基因治疗的前景不乐观。 四、治疗四、治疗（四）（四）BH4治疗治疗 神经介质的前驱物质治疗：6-BH4、L-Dopa、5-HTP、叶酸四种药物同时并用。L-Dopa用药量适当是治疗的关键。治治 疗疗 监监 测测 生长发育监测 。 智力发育监测 。 定期血Phe浓度检测 。 饮食治疗的终止年
15、龄：至少到68岁。 预预 后后 出生1 个月内接受治疗者可以不出现智力损害，6个月内接受治疗者，有不可回逆性脑损害。BH4缺乏者，早期获得替代治疗，预后较好。PKU 患者的生育患者的生育 PKU女性达到生育年龄，如需妊娠，必需在妊娠前半年严格控制血Phe浓度在56mg/dl，直至分娩，以免影响胎儿神经系统的发育。 PKU 预预 防防 避免近亲结婚。 PKU患儿的母亲，再次妊娠，必须通过产前诊断来选择正常儿出生。 用简便的生化指标，有效地鉴别PKU杂合子，并作为群体PKU携带者的初筛，对筛查阳性者做进一步基因分析，有可能阻止首胎PKU患儿的出生。PKU 产前诊断取材 孕811周取绒毛，1621周取羊水 细胞、1824周取脐血方法 用PCR及其相关技术检测PAH基因突变。
