1、高冠民高冠民郑州大学第一附属医院风湿免疫科郑州大学第一附属医院风湿免疫科糖皮质激素和骨质疏松风湿性疾病治疗药物风湿性疾病治疗药物一个医生感觉他用激素还可以的时候，他就成了真正的风湿科医生或肾科医生或*专科医生当同行也认为他用糖皮质激素当同行也认为他用糖皮质激素还可以的时候，他就成了专家还可以的时候，他就成了专家好医生不会轻易更改别人的方案好医生不会轻易更改别人的方案好医生的方案不会轻易被人更改好医生的方案不会轻易被人更改当你觉得你很会用激素的时候，当你觉得你很会用激素的时候，你已伤人无数，用过的病人总是你已伤人无数，用过的病人总是多于不足的病人，避免过犹不及多于不足的病人，避免过犹不及糖皮质激
2、素导致骨质疏松分类糖皮质激素导致骨质疏松分类内源性：内源性： 库欣综合征库欣综合征Cushing Cushing 综合征，综合征，19321932年年Cushing Cushing 确认过量的内源性糖皮质激素确认过量的内源性糖皮质激素与骨质疏松的关系与骨质疏松的关系 外源性：外源性： 长期应用糖皮质激素长期应用糖皮质激素 Angeli A, et al. Bone, 2006, 39:253-9.寂静的杀手松质大于皮质，腰更多见椎骨骨折中仅有30有症状X线报告的椎骨骨质只有1/3,2/3病人没有被放射科医生报告无论临床还是放射学椎骨骨折，其相关并发症及死亡率升高551例服用糖皮质激素至少6个月
3、，累积剂量1350mg，无后背痛症状的绝经后妇女37.0214.5205101520253035401处2处无症状性椎骨骨折发生率(%)Ross PD et al. Ann Intern Med 1991;114-23.Silverman SL. Bone 1992;13 (suppl 2):S27-31. Cooper C, et al. Am J Epidem 1993;137:1001-5.Lyles et al. Am J Med 1993;94:595-601. Schlaich C, et al. Osteoporos Int 1998;8:261-7.骨质疏松的影响 活动能力下降
4、活动能力下降 活动减少引起更多的骨量丢失活动减少引起更多的骨量丢失 腹部压迫、食欲减退腹部压迫、食欲减退 肺功能减退肺功能减退 睡眠失调睡眠失调 自尊受损自尊受损 寿命缩短寿命缩短Photo courtesy of the National Osteoporosis Foundation口服糖皮质激素剂量低于5mg/d时，骨折相对发生率高20左右；当剂量达20mg/d时，则比对照组高出约60应用7.5mg/d6个月升高达6倍以上，2.5-7.5mg/d组也明显升高骨折危险与糖皮质激素日剂量有关骨折危险与糖皮质激素日剂量有关 生理剂量生理剂量GCGC也增加骨折危险也增加骨折危险糖皮质激素治疗前和
5、治疗1年中椎骨骨折的发生率van Staa TP, et al. Osteoporos Int, 2002,13:77787.更与使用时间和累积量相关更与使用时间和累积量相关前3个月快速下降 6个月达高峰，以后缓慢、平稳下降1年后流失率达到5-15%，1年以上骨质疏松症发生率高达30-50%糖皮质激素治疗前椎骨骨折发生率低于0.2%van Staa TP, et al. Rheumatology, 2000,39:1383-9.英国全科医师研究数据库（GPRD）选取244235名口服糖皮质激素人群和244235名对照组人群非椎体骨折校正相对发生率日平均使用剂量（mg）2.82.72.62.52
6、.42.32.22.12.01.91.81.71.61.51.41.31.21.10510152025糖皮质激素通过多个途径引起骨量的流失成骨细胞：分化 、增殖 、凋亡内环境，骨骼局部因子合成肠钙吸收 尿钙排泄 PTH 性激素合成Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.破骨细胞：聚集 、分化骨形成骨吸收糖皮质激素骨骨内内主主要要途途径径外外环环境境骨量骨量丢失丢失非靶向药非靶向药 糖皮质激素是生命不可或缺的重要物质，其最大问题就是它的作用太多、太广泛，而我们往往只需要其中1-2个作用，其他作用则成了副作用皮质激素受体皮质激素受体
7、热休克蛋白热休克蛋白90核膜核膜mRNAnGRE+GRE激素反应靶基因激素反应靶基因X细胞因子细胞因子诱导型一氧化氮诱导型一氧化氮合成酶合成酶环氧酶环氧酶2 (COX-2)磷脂酶磷脂酶 A2NK2-受体受体内皮素内皮素-1脂皮素脂皮素 -1IL1受体拮抗剂受体拮抗剂IL-10、12b b受体受体内核酶内核酶中性肽链内切酶中性肽链内切酶GCSGRE糖皮质激素糖皮质激素反应分子反应分子用药前评价l计划长期使用糖皮质激素前必须对病人骨计划长期使用糖皮质激素前必须对病人骨质情况进行评价质情况进行评价 骨密度测定骨密度测定 骨折风险评价骨折风险评价l 骨质疏松防治标准骨质疏松防治标准测量骨密度正常是不是
8、就没有骨质疏松测量骨密度正常是不是就没有骨质疏松1、Kanis JA, Johansson H, Oden A, Johnell O, de LC, Melton III LJ et al. J Bone Miner Res 2004; 19(6):893-9.GIOP导致的骨折相对危险性与骨密度差异无明显相关GIOPGIOP导致骨折风险与导致骨折风险与BMDBMD的荟萃分析的荟萃分析FRAXFRAX：WHOWHO推荐的危险度评估工具推荐的危险度评估工具肤色，室内工作，合用抗凝药、化疗药、抗癫痫药、甲状腺素、抗甲状腺药、含铝抗酸药、利尿药、抗结核药等等GIOPGIOP如何预防 改善生活方式（禁
9、烟、减少饮酒量） 合理的营养和足够的钙摄入 尽可能减少糖皮质激素用量 隔日疗法？ 局部或吸入使用 适当进行负重和增加肌力的功能锻炼 当准备服下第一片糖皮质激素时即需开始 3 3个个WW，Why what whenWhy what when，如，如果不明白，只有一个选择果不明白，只有一个选择“不用不用”用药如用刑用药如用刑没有明确指证，不盲目应用糖皮质激素，医生开药之前应明白为什么要用，用后如何观察疗效，何时减药和停药，2001年美国（风湿病学会） 2001年澳大利亚（骨质疏松协会）2002年英国（皇家内科医师学会）2004年美国（美国医学会）2006年比利时（骨科学会）2006年中国（中华医学
10、会骨质疏松和骨矿盐疾病分会）2007年欧洲风湿病学会2010年美国风湿病学会2012年国际骨质疏松基金会 高危险度 激素5mg/d小于1个月 阿仑膦酸盐；利塞膦 酸盐；唑来膦酸 激素 5mg/d小于1个月或任意剂量使用大于1个月阿仑膦酸盐；利塞膦酸盐；唑来膦酸或特立帕肽 商议评估那些开始或正在 接受激素治疗的危险因素 确定患者危险种类 低危险度 激素7.5mg/d 无药物治疗推荐 激素 7.5mg/d 阿仑膦酸盐；利塞膦 酸盐；唑来膦酸 中等危险度 激素7.5mg/d 阿仑膦酸盐或利塞膦 酸盐 激素 7.5mg/d阿仑膦酸盐；利塞膦 酸盐；唑来膦酸 监护接受普遍激素治疗的患者对开始或正在使用激
11、素的患者的危险度评价及建议有脆性骨折 无支持 推荐的数据无脆性骨折无怀孕可能的女性及小于50岁的男性有怀孕可能的 女性 激素使用3月如果泼尼松7.5mg/日阿仑膦酸钠利塞磷酸钠唑来膦酸泼尼松3月 阿仑膦酸钠或利塞磷酸钠；唑来膦酸或特立帕肽在患者使用激素期间进行监测20132013年最新中国年最新中国GIOPGIOP治疗指南治疗指南CRA指南第二阶段南京会议参加人员(20人)22徐苓徐苓北京协和医院北京协和医院妇妇 科科夏维波夏维波北京协和医院北京协和医院内分泌科内分泌科翟所迪翟所迪北京大学第三医院临床药物研究中心北京大学第三医院临床药物研究中心药剂科药剂科邢昌赢邢昌赢江苏省人民医院江苏省人民医
12、院肾内科肾内科袁伟杰袁伟杰上海市第一人民医院上海市第一人民医院肾内科肾内科栗占国栗占国北大人民医院北大人民医院风湿科风湿科张奉春张奉春北京协和医院北京协和医院风湿科风湿科孙凌云孙凌云南京鼓楼医院南京鼓楼医院风湿科风湿科邹和建邹和建上海华山医院上海华山医院风湿科风湿科王国春王国春中日友好医院中日友好医院风湿科风湿科張學武張學武北大人民医院北大人民医院风湿科风湿科古洁若古洁若广州中山大学附属第三医院广州中山大学附属第三医院风湿科风湿科朱朱 平平西安第四军医大学西京医院西安第四军医大学西京医院风湿科风湿科赵赵 岩岩北京协和医院北京协和医院风湿科风湿科刘湘源刘湘源北京大学第三医院北京大学第三医院风湿科
13、风湿科胡大伟胡大伟上海交通大学附属仁济医院上海交通大学附属仁济医院风湿科风湿科赵东宝赵东宝第二军医大学附属长海医院第二军医大学附属长海医院风湿科风湿科蒋蒋 颖颖北京协和医院北京协和医院风湿科风湿科黄向阳黄向阳四川大学华西医院四川大学华西医院风湿科风湿科周惠琼周惠琼中日友好医院中日友好医院风湿科风湿科专家们形成的8条共识对长期使用对长期使用GCGC治疗的患者在使用治疗的患者在使用GCGC前及治疗过程中，建议定期行骨密度检测及骨质疏松和骨前及治疗过程中，建议定期行骨密度检测及骨质疏松和骨折的风险折的风险评估评估GCGC无安全剂量，任何剂量的无安全剂量，任何剂量的GCGC都可能诱导骨质疏松。建议在尽
14、量控制病情的前提下，尽可能都可能诱导骨质疏松。建议在尽量控制病情的前提下，尽可能减少减少GCGC使用剂量和时间使用剂量和时间对于预期使用对于预期使用GCGC超过超过3 3个月的患者，无论使用个月的患者，无论使用GCGC量的多少，建议给予量的多少，建议给予生活方式生活方式的干预，包括的干预，包括戒烟、避免过量饮酒、适当接受阳光照射、适量运动和防止跌倒戒烟、避免过量饮酒、适当接受阳光照射、适量运动和防止跌倒对于预期使用对于预期使用GCGC超过超过3 3个月的患者，无论使用个月的患者，无论使用GCGC量的多少，建议开始同时给予量的多少，建议开始同时给予补充补充钙剂和普钙剂和普通或活性维生素通或活性维
15、生素D D对于服用对于服用GCGC前无骨质疏松的患者，若存在任前无骨质疏松的患者，若存在任一项一项骨折风险因素（见注释）骨折风险因素（见注释） 或用骨折风险预测或用骨折风险预测简易工具简易工具(FRAX)(FRAX)评估为低骨折风险评估为低骨折风险 ，使用，使用GCGC量量7.5mg/d7.5mg/d且超过且超过3 3个月个月，推荐给予调整生活方式、，推荐给予调整生活方式、补充钙剂和普通或活性维生素补充钙剂和普通或活性维生素D D，并加，并加用双膦酸盐治疗用双膦酸盐治疗对于服用对于服用GCGC前无骨质疏松的患者，若存在前无骨质疏松的患者，若存在两项两项或两项以上骨折风险因素（如用或两项以上骨折
16、风险因素（如用FRAXFRAX评估为中评估为中或高骨折风险），无论或高骨折风险），无论GCGC使用任何剂量及时间，建议调整生活方式、补充钙剂和普通或活性维生使用任何剂量及时间，建议调整生活方式、补充钙剂和普通或活性维生素素D D，并加，并加用双膦酸盐用双膦酸盐治疗治疗对于使用对于使用GCGC前已有骨量减少、骨质疏松和前已有骨量减少、骨质疏松和/ /或脆性骨折的患者，在排除继发因素后，或脆性骨折的患者，在排除继发因素后，建议按原建议按原发性骨质疏松的治疗原则进行规范治疗发性骨质疏松的治疗原则进行规范治疗在在GIOPGIOP治疗用药过程中，除定期监测骨密度外，推荐监测药物可能出现的治疗用药过程中，
17、除定期监测骨密度外，推荐监测药物可能出现的不良反应不良反应并作相应并作相应处理处理23中国版中国版GIOPGIOP诊疗路线图诊疗路线图有1项以上风险因素或FRAX评估为低骨折风险GC7.5mg/d,使用3个月调整生活方式补钙补维生素DGC7.5mg/d,使用3个月有2项以上风险因素或FRAX评估为中骨折风险骨密度检查无骨量减少或骨质疏松且无脆性骨折史了解骨质疏松骨折的风险因素调整生活方式 补钙 补维生素D 双膦酸盐根据GC量和疗程定期监测骨密度(推荐612个月1次),调整方案有3项以上风险因素或FRAX评估为高骨折风险任何剂量GC,使用任何时间骨密度检查有骨量减少或骨质疏松或有脆性骨折史排除继
18、发因素按照原发骨质疏松治疗,尽量减少GC量和疗程根据GC量和疗程定期监测骨密度(推荐612个月1次),调整方案欲给患者GC治疗防治骨质疏松药物防治骨质疏松药物 抑制骨吸收抑制骨吸收 促进骨形成促进骨形成 其它药物其它药物 的药物的药物 的药物的药物 双膦酸盐双膦酸盐氟制剂氟制剂 钙、维生素钙、维生素D D 选择性雌激素选择性雌激素 受体调节剂受体调节剂 (SERMS) PTH 及其衍生物及其衍生物 降钙素降钙素 雌激素雌激素 钙及维生素D D 预防骨质疏松的主要药物，治疗骨质疏松的基本药物，必须同时开始使用 无证据表明单补充钙剂可预防GIOP导致的快速骨丢失及骨折的风险 D补充：8001,00
19、0 IU/天或使血25（OH）D达治疗水平（100-150nmol/L） 但糖皮质激素可干扰维生素D吸收，可能必须加大剂量才能达治疗水平单纯补充钙剂而不补充Vit DVit D无益于GIOPGIOP的防治Amin S. Arthritis Rheum 1999; 42: 1740 双磷酸盐(BP)的药理作用方式 BP定位于骨吸收陷窝，并被破骨细胞摄取 被摄取后，BP通过抑制褶皱边缘形成和破骨细胞活性，来减少骨转换和骨丢失。BPBPBPBPBPBPBPBPBPBP表层细胞表层细胞源于成骨细胞源于成骨细胞活性破骨细胞活性破骨细胞无活性破骨细胞无活性破骨细胞凋亡的破骨细胞凋亡的破骨细胞10年研究证明
20、：福善美能长期提高椎骨骨密度01234567891002468101214年数平均百分比改变平均百分比改变 (SE) ALN 5 mg (n=78)ALN 10 mg (n=86)ALN 20 mg/ALN 5 mg/安慰剂安慰剂 (n=83)(9.3%) p0.001(13.7%) p0.001(9.3%) p0.001311. 1.NancollasNancollas GH et al. Bone. 2006;38:617-627 GH et al. Bone. 2006;38:617-627密固达(唑来膦酸)独特的双氮结构与骨组织结合更强321.Nancollas GH, et al.
21、Bone. 2006;38:617-627. 2.Dunford JE, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2001;296:235-242.与羟基磷灰石的结合力与羟基磷灰石的结合力 1 101243与羟基磷灰石的结合力与羟基磷灰石的结合力(L/mol x 106)氯曲 依替 利塞 伊班 阿仑 唑来阿仑 伊班 利塞 唑来IC50 (mM)0.00.10.20.30.40.5rhFPP rhFPP 合成酶合成酶2 2密固达(唑来膦酸)一年用药一小时，再忙都不耽误骨表面的强结合力 更强的结合率 持久的结合率持久的药物疗效 低脱离率 强大再吸收作用强大的抗骨吸收作用 更强的F
22、PP合成酶抑制作用，FPP合成酶是破骨细胞结构蛋白形成所必需的酶，受到抑制，使破骨细胞凋亡 更低的用药剂量甲状旁腺激素 采用间断小剂量rhPTHrhPTH（134134），rhPTHrhPTH（184184）治疗GIOPGIOP有效，很少引起高钙血症 PTHPTH能否降低GIOPGIOP患者骨折发生还不明确。降钙素的生理作用降钙素的生理作用重要的神经递质重要的神经递质减轻疼痛减轻疼痛改善情绪改善情绪缓解紧张缓解紧张抑制骨吸收抑制骨吸收减少骨钙释放入血减少骨钙释放入血（调钙的主要作用）（调钙的主要作用）降钙素降钙素维生素维生素D3D3PTHPTH共同调节血钙共同调节血钙增加尿钙排出增加尿钙排出促进尿钠、钾、镁、促进尿钠、钾、镁、氯的排泄氯的排泄总总 结结 激素是一把双刃剑，选药前要看到他的另一激素是一把双刃剑，选药前要看到他的另一面面 结合骨密度的综合评估是治疗的重要环节结合骨密度的综合评估是治疗的重要环节 生活方式调整的方法必须让病人带回家生活方式调整的方法必须让病人带回家 维生素维生素D和钙剂是防止骨松的基础措施和钙剂是防止骨松的基础措施 双磷酸盐是双磷酸盐是GIOP治疗的重要方法治疗的重要方法http:/
