1、Genetics,医学生物学教研室,Biochemical Genetics,学习目的与要求,掌握血红蛋白分子结构和遗传控制；血红蛋白病的发病机制；半乳糖血症，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症，苯丙酮尿症，尿黑酸症，白化病，自毁容貌综合征的发病机制和遗传缺陷。 熟悉异常血红蛋白病特征和机制。 了解血浆蛋白病、受体蛋白病、结构蛋白缺陷病、膜转运载体蛋白病。,糖原贮积症 （glycogen storage disease，GSD）,遗传学 糖原贮积症是一类较罕见的遗传代谢病。由于酶的缺陷，使糖原在肝脏及肌肉中的代谢缺陷所致。根据所缺的酶不同，可将糖原贮积症分为型，多数为常染色体隐性遗传，以型为最常见。
2、,型糖原贮积症:(AR) 发病机制 葡萄糖-6-磷酸酶的基因缺陷，使肝、肾、及肠粘膜等组织中糖原蓄积。 临床表现 患者易出现低血糖，并有肝、肾肿大等症状，严重时会发生酸中毒。,空腹诱发严重低血糖患者出生后即出现低血糖、惊厥以致昏迷，长期低血糖影响脑细胞发育，智力低下，多于2岁内死亡； 动用脂肪供能，可伴酮症酸中毒； G-6-P无氧酵解生成大量乳酸，可伴乳酸性酸中毒； 高脂血症 臀和四肢伸面有黄色瘤，向心性肥胖，腹部膨隆，体型呈“娃娃”状； 高尿酸血症； 肝细胞和肾小管上皮细胞大量糖原沉积 新生儿期即出现肝脏肿大、肾脏增大，当成长为成人，可出现单发或多发肝腺瘤、进行性肾小球硬化、肾功能衰竭； 生
3、长迟缓 形成侏儒状态。,型糖原贮积症： 发病机制 基因定位于17q25.2，溶酶体内-1,4-葡萄糖苷酶的缺乏，使糖原处理障碍，造成溶酶体内糖原堆积, 病变累及全身肌肉。 临床表现 一般在儿童期即发病，患者因心肌无力、心脏扩大而最终死于心力衰竭。,型糖原贮积症引起心脏扩大,粘多糖贮积症（mucopolysaccharidosis，MPS）,发病机制 粘多糖由结缔组织合成，是二糖重复单位串联而成的多糖链，粘多糖分解时需要多种溶酶体水解酶的参与，这些酶的遗传性缺陷可导致粘多糖降解受阻，蓄积于溶酶体中形成粘多糖贮积症。,粘多糖贮积症的几种类型,临床表现 患儿出现肝脾肿大、骨骼异常、智力障碍等症状，蓄
4、积的粘多糖可随患儿的尿液排除。,患儿骨骼异常,粘多糖贮积症患儿,Unlike MPS I, corneal clouding is not associated with MPSII,二、氨基酸代谢障碍 苯丙酮尿症（Phenylketonuria，PKU） 遗传学: 酶缺乏导致旁路代谢产物增多 AR氨基酸代谢病，疾病基因苯丙氨酸羟化酶（PAH）定位于12q24.1，全长90Kb，13个外显子，12个内含子。 目前已发现近916种致病性突变。 国外发病率约1/45001/100000，我国发病率约为1/16500。,发病机制, 旁路代谢活跃，大量苯丙酮酸和苯乳酸、苯乙酸从尿液、汗液中排出； 酪氨
5、酸酶活性受抑，黑色素生成； 5-羟色胺脱羧酶活性 ，影响形成-氨基丁酸的生成，使5-羟色胺，损害脑细胞的正常功能。,PAH,临床表现 患儿尿液和全身有特殊的鼠臭味 患儿皮肤、毛发和虹膜色素减退，头发呈赤褐色， 患者精神发育迟缓，智力发育障碍,治疗 目前临床上常在婴儿出生后立即进行PKU的筛查，一经确诊，立即给患儿停乳，喂给低苯丙氨酸水解蛋白及补充酪氨酸，禁荤食、乳类、豆类和豆制品，多吃蔬菜水果，可以达到临床痊愈。,低苯丙氨酸饮食 早期治疗以避免神经系统损伤， 减少智力损害 生化手段可作新生儿筛查,右1为PKU患者；左1为其妹，经产前诊断后确诊亦为患者，出生后低苯丙氨酸饮食，达到临床痊愈。,白化
6、病（albinism） 遗传学 酪氨酸酶基因缺陷，遗传方式为AR； 致病基因定位于11q14-q21。 发病机制 患者体内酪氨酸酶缺乏，不能有效地催化酪氨酸转变为黑色素前体，最终导致代谢终产物黑色素缺乏。,酪氨酸酶,临床表现,白化病患者,视网膜无色素,皮肤呈白色，头发呈银白或淡黄色 虹膜及瞳孔呈淡红色，视网膜无色素 视物模糊，眼球震颤，羞明 易患皮肤癌,尿黑酸尿症(alkaptonuria) 遗传学 本病呈常染色体隐性遗传， 疾病基因定位于 3q21-q23，患者尿黑酸氧化酶缺陷。,发病机制,临床特征： 新生儿和儿童期：尿黑酸尿是唯一的特点 成人期： 黑尿、大关节、脊柱椎间盘 退行性关节炎褐黄
7、病。 上腭出现兰色或黑色的色素斑， 眼巩膜、肋软骨出现黑色沉淀 （内源性尿黑酸自身氧化形成的产物沉淀所致）,实验分析,服食尿黑酸尿中定量排出 尿黑酸患者 高蛋白饮食（含苯丙氨酸、色氨酸） 内源性尿黑酸 受试者 正常人 服食尿黑酸不排出 高蛋白饮食（含苯丙氨酸、色氨酸） 无尿黑酸检出,尿黑酸症遗传学分析,尿黑酸尿症呈现家族分布：17个尿黑酸尿症家庭中有8个父母是一级表兄妹。一级表兄妹婚配为一种罕见的隐性性状的表现提供了条件。 是第一种被确认的常染色体隐性遗传病。,三、核酸代谢障碍 次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺陷症 （Lesch-Nyhan sydrome）（自毁容貌症） 遗传学 本病是一种由于
8、次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）缺陷所致的疾病，XR，基因定位于Xp26-p27.2。,发病机制 HGPRT是体内核酸补救合成途径的关键酶，它的缺陷使次黄嘌呤、鸟嘌呤向相应核苷酸的转化受阻，底物在体内堆积，特别是在神经系统中的堆积，进而引起发病。,临床表现 患者一般为男性，出生34个月开始出现神经系统症状，激惹不安，烦躁，运动发育迟缓；约1岁后出现舞蹈样手足徐动，肌张力高，下肢呈剪刀样交叉；约23岁起，表现强迫性自我摧残行为，多数智商低于65；患儿精神发育迟滞，强直性大脑性瘫痪。,治疗 现尚无特殊治疗方法，一般采用口服黄嘌呤氧化酶的抑制剂别嘌呤醇，可抑制尿酸的生成，防止尿酸结石和肾脏
9、病损，但不改善神经系统症状。 饮食尽量无嘌呤摄入。,构成细胞的基本结构和骨架的蛋白遗传缺陷所致。 胶原蛋白病(inherited disorders of collagen ) 肌营养不良症(muscular dystrophy)等,结构蛋白缺陷病,化学组成：不溶性纤维性蛋白质,含量丰富,胶原与弹性蛋白、糖蛋白、蛋白聚糖构成细胞外基质，是组织器官的支架,结构：三条链缠绕而成，直径1.5nm，长300nm,功能: 1）在组织中起弹性、韧性、网架结构作用 2）与细胞表面受体结合，连成组织器官,一、胶原蛋白病（Inherited Disorders of Collagen ）,皮肤、肌腱、韧带,病因
10、：1）转录、翻译过程缺陷 2）翻译后各种修饰酶缺陷,1.爱当综合征（Ehlers-Danlos syndrome, EDS),临床表现：皮肤及关节过度伸展，组织易于损伤，创伤不易愈合，形成特殊的“香烟纸”疤。,病因：胶原氨基端延长或没有切去前肽，使胶原结构改变,遗传方式：AD、AR、XR,皮肤和血管脆弱，皮肤弹性过强，关节活动过大,Ehlers-Danlos综合症,Ehlers-Danlos综合症,Ehlers-Danlos综合症,遗传学 常染色体显性遗传 型胶原异常所致 具有遗传异质性,2. 成骨不全 (Osteogenesis Imperfecta),主要是由于组成I型胶原的1 或2前胶原
11、（Pro-1或Pro-2）链的基因（即COL1A1和COL1A2）的突变，导致I型胶原合成障碍，结缔组织中胶原量尤其是I型胶原含量下降，胶原是骨骼、皮肤、巩膜及牙本质等组织的主要胶原成分，因而这些部位的病变更明显。,发病机制,（一）骨脆性增加 伴侏儒 长骨及肋骨为好发部位； （二）耳聋 常到1140岁出现，约占25%; （三）关节过度松弛 尤其是腕及踝关节； （四）蓝巩膜 约占90%以上，这是由于巩膜变为半透明，可以看到其下方的脉络膜的缘故；,临床表现,（五）肌肉薄弱 （六）头面部畸形 如脸成倒三角形，有的患者伴脑积水 （七）牙齿发育不全特征是牙齿透明、变色变脆易折断 （八）皮肤疤痕宽度增加
12、（九）躯体骨畸形 包括肋骨畸形、鸡胸或漏斗胸、脊椎弯曲或侧凸,主要为骨质的缺乏及普遍性骨质稀疏 ： 1、在长骨表现为细长，骨小梁稀少，呈半透光状，皮质菲薄如铅笔画,成骨不全的遗传与临床特征,二、肌营养不良 （Muscular Dystrophy),Duchenne 型肌营养不良症（DMD，XR） Becker型肌营养不良症 （BMD）,遗传学 DMD基因定位于Xp21.2，全长约2300kb，含70个外显子，编码400kd的多肽链- （维持细胞膜结构完整性）；5端或中央区缺失突变 dystrophin无法合成（DMD）或合成量降低（BMD）。,Duchenne 型肌营养不良症 （DMD，XR）
13、 （假性肥大型进行性肌营养不良）,临床表现,患儿均为男性，多在3.5岁发病；开始症状多为行走慢，不能正常跑步，容易跌倒；肌无力自躯干和四肢近端开始缓慢进展，下肢重于上肢；骨盆带肌肉无力，肌张力减低，登楼及蹲位站立因难，进而腰椎前突，走路时向两侧摇摆，呈典型鸭步；一般四肢近端肌萎缩明显，假性肥大尚可见于臂肌、三角肌、冈下肌等；也可见轻度面肌无力，但发音、吞咽、眼肌运动不受累；一般至9-12岁患儿不能行走，要坐轮椅。多数患儿心肌受累，晚期出现心脏扩大，心力衰竭，心律紊乱。,膜转运蛋白病,囊性纤维样变 (cystic fibrosis , CF ) 胱氨酸尿症 ( cystinuria , AR)
14、先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良症 (congenital glucose-galactose malabsorption , AR) 等,囊性纤维样变,CF基因：7q31，全长250kb，27个外显子，26个内含子，编码约170kd的膜整合蛋白-CF越膜传导调节蛋白（CFTR） CFTR：Cl-通道蛋白 两个重复区域（6个越膜区，1个核苷酸结合折叠区），通过一个细胞质区域相连接-调节域（regulatory domain),发病机制和临床表现：,全身外分泌腺细胞分泌黏液不能及时清除 积滞在导管和腺泡中 阻塞和感染 也可能造成胰酶分泌不足、因而造成腹泻 累及呼吸道,消化道,汗腺,男性患者伴先天性双
15、侧输精管缺如,1、患儿不能正常成长，并且体重没有达到正常标准。 2、反复咳嗽。 3、长期腹泻，一般会伴随淡色、油性、恶臭的粪便。,频发的呼吸道感染、呼吸困难和最终造成永久性的肺部损伤。,囊性纤维样变,胱氨酸尿症 ( cystinuria),遗传学 型为常染色体隐性遗传；型和型均为常染色体不完全隐性遗传。 发病机制 肾小管及小肠粘膜上皮细胞的膜转运蛋白缺陷 肾小管对氨基酸重吸收障碍 尿液中氨基酸含量升高 尿路结石 临床表现 尿路结石引起尿路感染和绞痛等症状,先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良症（congenital glucose-galactose malasorption）,遗传学 AR 发病机制
16、 小肠上皮细胞转运葡萄糖、半乳糖的膜载体蛋白异常，致使葡萄糖和半乳糖吸收障碍，患者肠道内渗透压改变而使肠液增加，患者出现水样腹泻。 临床表现 婴儿喂食含葡萄糖和半乳糖的食物后随着腹泻加重继而出现脱水、营养不良等症状。,几种先天性代谢疾病发病分子机制、疾病相关基因定位、疾病的遗传方式。 糖代谢病：半乳糖血症 G6PD 糖原贮积症 粘多糖贮积症 氨基酸代谢病：PKU 白化病 尿黑酸症 嘌呤代谢病：自毁容貌综合征,血红蛋白病发病的分子机制有哪些？ 从分子遗传学角度说明镰形红细胞贫血及地中海贫血、地中海贫血发生的机制及特点。 什么是血浆蛋白病？举例说明。,Thank you!,珠蛋白位于 号染色体上,
17、11,16,22,6,A,B,C,D,提交,成人期正常人体血红蛋白的分子组成为,2 A2、2G2,2 A2、,22,22 、22,A,B,C,D,提交,镰状细胞贫血的突变方式是,GAGGGG,GAGGTG,GAGGCG,GAGGAT,A,B,C,D,提交,Hb Barts胎儿水肿征为缺失_个珠蛋白基因,1,2,3,4,A,B,C,D,提交,属于血红蛋白病的是,血友病A,镰状细胞贫血,PKU,家族性高胆固醇血症,A,B,C,D,提交,血友病B为血浆中凝血因子,A,B,C,D,提交,BMD为,胶原蛋白病,结构蛋白缺陷病,受体病,血浆蛋白病,A,B,C,D,提交,家族性高胆固醇血症的遗传方式为,AR,XR,AD,XD,A,B,C,D,提交,
