1、药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病百岁园公司健康科普知识讲座百岁园公司健康科普知识讲座2022-2-122药物不良反应药物不良反应Adverse Drug Reaction, ADRn定义：药物在定义：药物在正常用法用量正常用法用量时由药物引起的有害时由药物引起的有害和不期望产生的反应。和不期望产生的反应。 n在预防、诊断或治疗疾病或调节生理机能过程中，在预防、诊断或治疗疾病或调节生理机能过程中，给予正常剂量药物时出现的与治疗无关的和有害给予正常剂量药物时出现的与治疗无关的和有害的反应的反应WHOn 上市药品在正常用法用量情况下发生的与用药目上市药品在正常用法用量情况下发生的与用
2、药目的无关的有害反应的无关的有害反应卫生部药品不良反应监察卫生部药品不良反应监察中心中心n排除过量用药及用药不当引起的反应排除过量用药及用药不当引起的反应2022-2-123药源性疾病药源性疾病n定义n由药物引起的人体功能或结构的损害，并有临床过程的疾病n实质n药物不良反应的结果和延伸2022-2-124常见的药源性疾病n药物的变态反应n肝、肾损害n神经系统损害n消化系统损害n造血系统损害n循环系统损害n呼吸系统损害n药源性三致作用 2022-2-125ADR分类分类n根据ADR与药物剂量有无关系n根据ADR的性质分类nWHO关于ADR的分类根据ADR与药物剂量有无关系剂量相关性可预见性发生率
3、死亡率引起肝肾功能障碍缓解方法预防方法与药物剂量有关与药物剂量有关A型反应型反应+高低+调整剂量调整剂量与药物剂量无关与药物剂量无关B型反应型反应-低高-停用药物避免使用2022-2-127根据ADR的性质分类n副作用n毒性作用n后遗效应n依赖性n特异质反应n变态反应n致癌作用n致畸作用n致突变作用 2022-2-128WHO关于ADR的分类n副反应副反应n药物常用剂量引起的与药理学特性有关的但非用药目的的作用n不良事件不良事件n在使用药物治疗期间发生的不良医疗事件，不一定与治疗有因果关系n不良反应不良反应n发生在作为预防、诊断、治疗疾病或改变生理功能使用于人体的正常剂量时发生的有害的和非目的
4、的药物反应2022-2-129WHO关于ADR的分类n意外不良反应意外不良反应n不良反应的性质和严重程度与标记的或批准上市的药物的不良反应不符，或是未能预料到的不良反应n信号信号n被报告一种不良事件与药物可能有因果关系的信息，这种关系在以前是未知的，或在文献中未能完全证实的2022-2-1210ADR和药源性疾病的病因学基础n病人反应先天性异常病人反应先天性异常：因遗传因素或生理变异引起的变态反应性或特异性不良反应n获得性异常获得性异常：肝肾疾患；药物受体异常n药物因素药物因素：剂量过大，生物利用度改变，不恰当给药途径等 停药反应 立体异构n药物相互作用药物相互作用n间接反应间接反应：胎儿畸形
5、；第三代效应；对其他第三者的作用 2022-2-1211药物不良反应危害药物不良反应危害n由于药物不良反应入院者占入院病人的0.3%5%n死亡的0.24%2.9%与药物不良反应有关n每年可延长3300万人的住院日，多花的医疗费将近15亿n殃及下一代2022-2-1212历史上重大的药害事件历史上重大的药害事件n氨基比林引起粒细胞缺乏症n氨基比林(解热镇痛药)，于1893年合成，1897年在欧洲上市，1909年进入美国市场。n1922年以后在德国、英国、丹麦、瑞士、比利时和美国发生了许多粒细胞缺乏症患者，主要表现为易患感染性疾病，严重者死亡，经调查证实为氨基比林所致。n1931年-1934年，仅
6、美国就有1981人死于氨基比林所致的粒细胞缺乏症。2022-2-1213历史上重大的药害事件历史上重大的药害事件n磺胺酏剂引起儿童肾功能衰竭n磺胺溶于二甘醇即为磺胺酏剂n1937年9月10月间，发生了258例中毒患者，其中107例死亡n中毒主要为二甘醇所致n反应停致海豹肢畸形n上世纪50年代末60年代初，在欧洲尤其是德国用反应停治疗孕妇早孕反应，造成1万余例短肢畸形即海豹肢畸形，震惊世界。2022-2-12142022-2-1215历史上重大的药害事件历史上重大的药害事件n氯碘喹啉致亚急性视神经病变n1971年查清了氯碘喹啉与亚急性视神经病变的因果关系，日本因氯碘喹啉致亚急性视神经病变达110
7、00例。n己烯雌酚致少女阴道腺癌n1966年-1969年美国波士顿妇科医院发现8例少女阴道腺癌，比同龄组一个世纪报道的总数还多，原因是含己烯雌酚的避孕药在母亲怀孕早期使用，导致女儿阴道腺癌。2022-2-1216历史上重大的药害事件历史上重大的药害事件n四咪唑引发迟发脑炎n上世纪7080年代温州市流行原因不明“脑炎” 20多年，全国其他11个省市也报告了四咪唑和左旋米唑引起“脑炎”300多例，经调查发病率虽不算高，但可致残致死，估计当时每年发病数达20万例。1982年国家卫生部宣布淘汰四咪唑后“脑炎”发病率急剧下降n药物性耳聋n1990年我国有聋哑儿童180余万人，约60%由药物引起即有100
8、万药物性耳聋，主要致聋药物为氨基糖苷类抗生素。 ADR和药源性疾病的诊断和处理2022-2-1218ADR及药源性疾病诊断的主要依据n疾病发生的时间性：开始用药时间与可疑ADR出现时间有无合理的先后关系。n对其他致病因素的排除：可疑ADR能否用其它原因解释。n其他有关文献的支持：可疑ADR是否符合该药已知的ADR类型。n撤药反应：停药或减量后可疑ADR能否消失或减轻。n激发试验：再次接触是否出现同样反应。 n病人过去的反应史。2022-2-1219不良反应的可能度n肯定：用药与反应有合理的时间顺序；在体液或组织液中测得一定浓度的药物；与已知不良反应类型相符；撤药反应和激发试验阳性。n很可能：用
9、药与反应有合理的时间顺序；与已知不良反应类型相符；撤药反应阳性，但不能排除疾病引起该反应的可能。2022-2-1220不良反应的可能度n可能：用药与反应有合理的时间顺序；与已知不良反应类型相符；无撤药反应资料，不能排除疾病引起该反应的可能。n可疑：用药与反应有合理的时间顺序；与已知不良反应类型不相符；病人所患疾病无法解释。无其他证据。n不可能：不满足上述任何条件。2022-2-1221治疗原则n怀疑出现的病症是由药物引起，而又不能断定为哪种药物时应停止所用的一切药物n一般停药后无需特殊处理，症状严重时可对症治疗或选用特异性拮抗剂n若属药物的变态反应应告知病人以防再度发生 ADR和药源性疾病的监
10、测2022-2-1223不良反应监测的必要性新药的临床研究有其局限性n发生率低的罕见的不良反应。n长期作用才能发现的不良反应。n人和动物的种族差异。2022-2-1224意义n及时发现各种类型的不良反应（严重的、罕见的、前所未有的、长期毒性作用）。n指导临床合理、安全用药。n药物重新评价。n及时淘汰有严重不良反应的药品。n从中发现新的用途，老药新用。n上市后药物进行再审查。2022-2-1225监测范围n有关新药任何可疑的不良反应。n明显影响病人治疗的不良反应：可能危及生命，可能致残，导致住院时间延长。n特殊群体用药：老人、儿童、孕妇、产妇。n罕见或尚未报道过的不良反应。n药物相互作用所致的不
11、良反应。2022-2-1226监测系统监测系统自愿呈报系统自愿呈报系统n正式：指国家或地区设有专门的药物不良反应登记处，专门委员会或监测中心。收集、整理、分析各处自发呈报上来的资料并负责反馈。n非正式：由医生发现可疑药物不良反应后向杂志投稿。n优点：监测范围广，药物上市后即加入被监测行列，没有时间限制。可以及早得到警告。n缺点是资料偏差和漏报。 n自发呈报率 1%10%。2022-2-1227监测系统监测系统集中监测系统集中监测系统n指在一定时间一定范围内根据研究目的详细记录药物和药物不良反应发生的情况，以研究药物不良反应发生的规律。n重点医院监测：病人源性和药物源性监测n重点药物监测：一部分
12、新药进行上市后监测 2022-2-1228各国各国ADRsADRs监测机构监测机构1962年美国要求制药公司向FDA呈报ADR报告；1964年英国药物安全委员会和黄卡系统；1963年澳大利亚药物评价委员会和药物不良反应咨询委员会及蓝卡系统。1970年成立WHO药品监测中心（现名WHO国际药品监测合作中心，瑞典Uppsala)我国卫生部1989年成立药品不良反应监测中心2022-2-1229监测方法在监测系统的基础上进行的研究n个例报告：向杂志投稿。少见、独特或严重的n综合分析：把不同时期、不同地域所报道的个例综合起来，加以分析，总结规律。定量综合评价n记录联结：将发生于个人的事件如出生、死亡、
13、婚姻、住院情况、处方等通过一种独特方式联结起来，从中发现与药物有关的事件2022-2-1230牛津记录联结研究n该研究始于1962年，用于药物不良反应监察是从1974年开始，用年时间从每个人获得以下三方面资料：n(1)基本人口统计资料，如年龄、性别、民族等n(2)70名开业医师签字处方的照相影印件n(3)所有住院、生育、死亡等详细资料n通过身份证号码经计算机把每个人的记录联结起来，分析资料以显示药物与事件的关系。n通过分析揭示很多药物与疾病间的关系有显著性意义n安定与交通事故关系：服镇静剂与交通事故间高度相关n地高辛和腹泻，阿司匹林与脑出血均存在统计学意义2022-2-1231监测方法n病例对
14、照研究：是在人群中选择病例组（可疑药物引起的不良反应）和对照组，采用统计学方法比较可疑药物的暴露率。多为回顾性研究。母亲孕期服用己烯雌酚与女儿阴道腺癌的相关关系。n队列调查：将固定人群分为药物组和对照组，以观察不良反应的发生率。多为前瞻性研究。英国西米替丁的上市后监测（诱发胃癌？增加死亡率？）2022-2-1232队列调查n将样品分为两个组，一组暴露于某一药物，另一组为不暴露于该药物的患者，进行观察，验证其结果的差异，即不良事件的发生率或疗效。n优点：可收集到所有的资料n病人随访可持续进行n可估计相对和绝对危险度n假设可产生，亦可得到检验。2022-2-1233Jerri报告大型队列研究实例n离子型与非离子型造影剂在放射诊断中应用发生不良反应的对比n日本进行全国范围58所医院及148所附属医院两年中选择35万应用离子型与非离子型造影剂，按年龄、剂量及反应程度分层观察n结果离子型造影剂不良反应发生率为12.66，非离子型造影剂不良反应发生率为3.13，P0.01n结论：非离子型造影剂价格虽高，因不良反应小，还是使用这类造影剂为好。2022-2-1234谢谢 谢谢
