1、1免疫免疫免疫防御免疫防御免疫自稳免疫自稳免疫监视免疫监视自身免疫和自身免疫病自身免疫和自身免疫病 (autoimmunity and autoimmune disease)(autoimmunity and autoimmune disease)2第一节第一节 概述概述自身免疫自身免疫(autoimmunity)：机体免疫系统对自身成机体免疫系统对自身成分发生免疫应答，产生自身抗体分发生免疫应答，产生自身抗体(autoantibody)或自身或自身反应性反应性T淋巴细胞淋巴细胞(autoreactive T lymphocyte)的现象。的现象。 自身免疫属于正常生理现象：自身免疫属于正常生
2、理现象： 健康个体的体内，存在一定量自身抗体和自身反应健康个体的体内，存在一定量自身抗体和自身反应性性T细胞，它们在维持免疫系统自稳状态中发挥作用。细胞，它们在维持免疫系统自稳状态中发挥作用。3概述概述自身免疫病自身免疫病(autoimmune disease，AID) ：自自身免疫应答过强身免疫应答过强，导致，导致组织损伤或功能障碍组织损伤或功能障碍并出现相应并出现相应临床表现。临床表现。 自身免疫病分类自身免疫病分类 ： 急性自身免疫病急性自身免疫病 慢性自身免疫病慢性自身免疫病 原发性自身免疫病原发性自身免疫病 继发性自身免疫病继发性自身免疫病 器官特异性自身免疫病器官特异性自身免疫病
3、非器官特异性自身免疫病非器官特异性自身免疫病 天然抗体与病理性自身抗体天然抗体与病理性自身抗体 天然自身抗体天然自身抗体 病理性自身抗体病理性自身抗体 其产生不依赖于外源性抗原的刺激其产生不依赖于外源性抗原的刺激 受抗原刺激形成受抗原刺激形成 多为多为IgM类，偶见类，偶见 IgG、IgA类类 多为多为IgG类类 具有广泛的交叉反应性具有广泛的交叉反应性 特异性强特异性强 低亲和性低亲和性 高亲和性高亲和性 参与清除降解的自身抗原及衰老细胞参与清除降解的自身抗原及衰老细胞 引起自身免疫病引起自身免疫病5概述概述自身免疫病自身免疫病(autoimmune disease，AID) ：自自身免疫应
4、答过强身免疫应答过强，导致，导致组织损伤或功能障碍组织损伤或功能障碍并出现相应并出现相应临床表现。临床表现。 自身免疫病分类自身免疫病分类 ： 急性自身免疫病急性自身免疫病 慢性自身免疫病慢性自身免疫病 原发性自身免疫病原发性自身免疫病 继发性自身免疫病继发性自身免疫病 器官特异性自身免疫病器官特异性自身免疫病 非器官特异性自身免疫病非器官特异性自身免疫病 6Tissues and organs involved7自身免疫病的特征自身免疫病的特征 1.1.可测到高效价的自身抗体和（或）自身应答性可测到高效价的自身抗体和（或）自身应答性T T细胞细胞2.2.自身抗体或应答自身抗体或应答T T细胞
5、细胞作用于自身组织细胞作用于自身组织细胞造成损造成损 伤或功能障碍伤或功能障碍3.3.可复制出相似的动物模型，用患者血清或致敏淋巴细胞可复制出相似的动物模型，用患者血清或致敏淋巴细胞可使疾病被动转移等可使疾病被动转移等4.4.病情转归与自身免疫应答强度密切相关病情转归与自身免疫应答强度密切相关5.5.反复发作和慢性迁延反复发作和慢性迁延6.6.有遗传倾向有遗传倾向7.7.部分自身免疫性疾病易发生于女性部分自身免疫性疾病易发生于女性8自身免疫相关的遗传因素自身免疫相关的遗传因素MHC病名病名 HLAHLA抗原抗原 相对危险值相对危险值 性别比性别比( (: :) )强直性脊柱炎强直性脊柱炎 B2
6、7 87. 4 0.3B27 87. 4 0.3急性前葡萄膜炎急性前葡萄膜炎 B27 10.04 B27 10.04 0.50.5多发性硬化多发性硬化 DR2 4.8 10 DR2 4.8 10 GoodpastureGoodpasture综合症综合症 DR2 15.9 DR2 15.9 1 1GravesGraves病病 DR3 (A8) 3.7 4-5DR3 (A8) 3.7 4-5重症肌无力重症肌无力 DR3 2.5 DR3 2.5 1 1SLE DR3 5.8 10-20SLE DR3 5.8 10-20类风湿关节炎类风湿关节炎 DR4 4.2 3 DR4 4.2 3 桥本氏甲状腺炎桥
7、本氏甲状腺炎 DR5 3.2 4-5DR5 3.2 4-5胰岛素依赖性糖尿病胰岛素依赖性糖尿病 DR3 ,DR4 3.2 DR3 ,DR4 3.2 1 19自身免疫病的特征自身免疫病的特征 1.1.可测到高效价的自身抗体和（或）自身应答性可测到高效价的自身抗体和（或）自身应答性T T细胞细胞2.2.自身抗体或应答自身抗体或应答T T细胞细胞作用于自身组织细胞作用于自身组织细胞造成损造成损 伤或功能障碍伤或功能障碍3.3.可复制出相似的动物模型，用患者血清或致敏淋巴细胞可复制出相似的动物模型，用患者血清或致敏淋巴细胞可使疾病被动转移等可使疾病被动转移等4.4.病情转归与自身免疫应答强度密切相关病
8、情转归与自身免疫应答强度密切相关5.5.反复发作和慢性迁延反复发作和慢性迁延6.6.有遗传倾向有遗传倾向7.7.部分自身免疫性疾病易发生于女性部分自身免疫性疾病易发生于女性不同性别临床表现的差异以SLE为例：12自身免疫病的致病因素与机制自身免疫病的致病因素与机制自身抗原的出现自身抗原的出现免疫应答和免疫调节异常免疫应答和免疫调节异常遗传因素遗传因素机体方面的其他因素机体方面的其他因素13自身抗原的出现自身抗原的出现1. 隐蔽抗原释放隐蔽抗原释放手术、外伤或感染手术、外伤或感染2. 自身抗原性质改变自身抗原性质改变 生物、物理、化学因素均可改变自身抗原性质，激发生物、物理、化学因素均可改变自身
9、抗原性质，激发机体免疫应答，引起机体免疫应答，引起AID。3. 分子模拟分子模拟(molecular mimicry) 4. 表位扩展表位扩展(epitope spreading) 机体自身应答性细胞相继识别自身抗原的隐蔽表位并不机体自身应答性细胞相继识别自身抗原的隐蔽表位并不断断扩大所识别表位扩大所识别表位的范围，使更多的自身抗原遭受免疫攻击。的范围，使更多的自身抗原遭受免疫攻击。14Damage to an immunologically privileged site can induce an autoimmune response15自身抗原的出现自身抗原的出现1. 隐蔽抗原释放隐蔽
10、抗原释放手术、外伤或感染手术、外伤或感染2. 自身抗原性质改变自身抗原性质改变 生物、物理、化学因素均可改变自身抗原性质，激发生物、物理、化学因素均可改变自身抗原性质，激发机体免疫应答，引起机体免疫应答，引起AID。3. 分子模拟分子模拟(molecular mimicry) 4. 表位扩展表位扩展(epitope spreading) 机体自身应答性细胞相继识别自身抗原的隐蔽表位并不机体自身应答性细胞相继识别自身抗原的隐蔽表位并不断断扩大所识别表位扩大所识别表位的范围，使更多的自身抗原遭受免疫攻击。的范围，使更多的自身抗原遭受免疫攻击。1617免疫应答和免疫调节异常免疫应答和免疫调节异常多克
11、隆多克隆T、B细胞活化细胞活化TI抗原激活自身反应性抗原激活自身反应性B细胞细胞超抗原激活自身反应超抗原激活自身反应性性T细胞细胞18Central role of TLR-activated MZ-B cells and pDCs.Toll样受体（样受体（TLR）激活途径）激活途径20辅助刺激分子表达异常辅助刺激分子表达异常 感染感染(微生物及其产物微生物及其产物)刺激刺激APC异常表达异常表达MHC-、粘附分子和共刺激分子（、粘附分子和共刺激分子（B7、CD40L)等。等。细胞因子产生的失调细胞因子产生的失调 细胞因子异常可以诱导细胞因子异常可以诱导MHCII类分子异常类分子异常表达或粘附
12、分子表达上调，表达或粘附分子表达上调， 引用抗细胞因子或抗细胞因子受体的抗体，引用抗细胞因子或抗细胞因子受体的抗体，可能防治某些自身免疫病可能防治某些自身免疫病21Th1与与Th2细胞功能失调细胞功能失调22Cytokine Dysregulation in AutoimmunityCD = Crohns Disease23IL-17: The Autoimmunity Cytokine?IL-17 KO mice less susceptible to autoimmunity especially MS and RA24MDSC in AutoimmunityIntImmunopharna
13、col. 2011 Jul;11(7):789-93. 25Regulatory T-cells in autoimmunity27 II类反式激活蛋白类反式激活蛋白(CII TA) CTLA-4 Fas/FasL免疫分子基因免疫分子基因28T cell activation eventually gets down-modulated by expression on activated T cells of CTLA4, which competes for binding to B7 and which carries an inhibitory signal.Normal functi
14、on of CTLA 4:limiting T cell costimulation29CTLA 4-deficient mice Mice die at 3-4 weeks of systemic T cell activation and infiltration of multiple organs Elevated antibodies, and autoantibodies30Along with its role in cell killing, FasL is important in eliminating activated T cellsT cellsT cellT cel
15、l31Fas deficiency leads to autoimmune lymphoproliferative syndrome32FasL expression may play a role in “immune privilege“(免疫赦免免疫赦免)FasL expression in brain, eye, placenta, and reproductive organs is believed to contribute to immunological privilege.Aberrant FasL expression may also be an adaptation
16、of tumors to evade immune surveillance.33自身免疫病的组织损伤机制自身免疫病的组织损伤机制自身抗体的致病作用自身抗体的致病作用 1.1.抗体依赖性细胞溶解作用抗体依赖性细胞溶解作用 2.2.调理作用、调理作用、ADCCADCC 3. 3.受体抑制作用受体抑制作用 IIII型超敏反应型超敏反应 4.4.受体刺激作用受体刺激作用 5.5.免疫复合物沉积免疫复合物沉积 III III型超敏反应型超敏反应自身反应性自身反应性T T细胞的致病作用细胞的致病作用IVIV型超敏反型超敏反应应34自身抗体介导的自身免疫性溶血性贫血 35自身抗体介导的受体刺激作用自身抗体
17、介导的受体刺激作用36自身抗体介导的受体阻断作用自身抗体介导的受体阻断作用37免疫复合物沉积导致疾病免疫复合物沉积导致疾病（SLE、RA）38自身反应性自身反应性T细胞的致病作用细胞的致病作用联合注射联合注射MBP（髓鞘碱性蛋白）和（髓鞘碱性蛋白）和CFA小鼠发生小鼠发生EAE分离分离EAE鼠淋巴细鼠淋巴细胞胞MBP刺激特异性刺激特异性CD4+Th1细胞扩增细胞扩增过继输入正常鼠过继输入正常鼠患患EAE3940Research studies about autoimmunity1. Clinical studies2. Animal studies41Common Autoimmune Di
18、seasesName AffectsAddisons diseaseadrenal cortexAnkylosing spondylitisspine and sacroiliac jointsAntiphospholipid antibody syndrome (APS)veins and/or arteries.Aplastic anemiabone marrowDiabetes mellitus type 1insulin-producing beta cellsGoodpastures syndromekidneys and lungsGraves diseasehyperthyroi
19、dismGuillain-Barr syndrome (GBS)peripheral nervous systemHashimotos diseasehypothyroidismIdiopathic thrombocytopenic purpuraplateletsLupus erythematosusAll tissueMultiple sclerosiscentral nervous systemRheumatoid arthritisbone jointsSjgrens syndromeexocrine glands42Mouse ModelsHuman DiseaseMouse Mod
20、elRACollagen Induced Arthritis (CIA)MSExperimental Autoimmune Encephalitis (EAE)Ulcerative Colitis (UC) Dextran Sodium Sulfate induced Colitis (DSS)DiabetesNon Obese Diabetic (NOD)LupusMRLlpr (Lpr = lupus prone)43*Remember*Autoimmunity is a failure of tolerance!Knowing the tolerance mechanisms the immune system uses, will help you better understand autoimmune diseases!
